Заместительная гормональная терапия и рак молочных желез

При доброкачественных заболеваниях молочных желез заместительная гормонотерапия не приводит к увеличе­нию риска рака. Но при внутрипротоковой гиперплазии эпителия МЖ (особенно атипической) показано опера­тивное лечение, так как частота рака при таком анализе увеличивается в 9 раз. При получении гистологического анализа после операции необходимо решить вопрос о ЗГТ вместе с онкологом при тяжело протекающем климаксе в зависимости от соотношения польза/риск. При доброка­чественном анализе заместительная гормональная терапия не противопоказана.

Известно, что у здоровой женщины в печени происходит ферментативная инактивация и конъюгация стероидов. Эти процессы снижены при заболевании печени, ожирении, сахарном диабете, инсулинорезистентности, вследствие чего развивается хроническая гиперэстрогения, которая изменяет соотношение тканей в МЖ и приводит к развитию фиброзно-кистозной мастопатии и раку.

Заболевания Печени и желчного пузыря констатирова­ны у 25,4 и 48,9% соответственно, а наличие ФКМ у этих больных увеличивает риск рака МЖ с возрастом.

Частота инсулинорезистентности в постменопаузе достигает 80%, часто возникает метаболический синдром. ИР при ожирении и без него сопровождается увеличением ИПФР, соматотропина, инсулина. Повышение уровня этих показателей стимулирует митотическую активность, пролиферацию клеток молочных желез, а также число воз­никновения рака в постменопаузе.

Отмечено, что рак практически не возникает у долгожи­телей Но если старение происходит на фоне заболеваний, ослабления иммунитета, то все равно появляется возможность его развития.

Скорее всего к раку приводят использование слишком калорийной пищи, сладостей, неподвижный образ жизни, а также курение, употребление алкоголя, наличие стрессов. Заболевание раком в США на 200% выше, чем в Японии. Известно, что вегетарианцы реже заболевают раком.

Ожирение распространено во всем мире. Англичане утверждают: «Чем шире талия, тем короче жизнь».

Во Франции отмечают три степени ожирения:

• 1 -я степень — тебе завидуют;
• 2-я степень — над тобой смеются;
• 3-я степень — тебя жалеют.

Избыточная жировая масса свидетельствует не просто об ожирении. Сама по себе она очень вредна, особенно в области передней брюшной стенки, так как способна син­тезировать метаболиты эстрогенов, биологически активные вещества и обычно сопровождается жировым гепатозом с повышением ИПФР-1, инсулина, активными факторами митоза для молочных желез.

Известно, что многие женщины заедают стрессы и в результате около 50% из них страдают ожирением. Пред­почтение отдается «сладенькому» и «вкусненькому».

Недооценка потребления витаминов (фрукты, овощи) при ожирении и инсулинорезистентности утяжеляет фак­торы риска рака.

Изменение продукции гормонов при некоторых хрони­ческих заболеваниях со временем может привести к раку МЖ (миома матки, эндометриоз, заболевания печени и желчного пузыря, нарушение функции щитовидной железы, коры надпочечников, гиперпролактинемия).

В норме в МЖ существует взвешенное соотношение метаболитов эстрогенов. В постменопаузе оно, как правило, нарушается, преобладают агрессивные «»-метаболиты 16-альфа (ОНЕ1). Это тоже объясняет, почему в постмено­паузе увеличивается число возникновения раков, особенно при наличии других факторов риска.

К моменту менопаузы примерно у 40% женщин в молочных железах имеются «спящие» новообразования (Wiegratz I., 2008).

В 1995 г. В. G. Wren (Германия) опубликовал статью, в которой сообщалось, что у женщин в пременопаузе, умер­ших от других заболеваний, проводилась аутопсия, и в ткани МЖ выявлялись в большом количестве предраковые клетки. Это подтверждает, что природа нарушений, приводящих к инвазивному раку, заложена еще в более молодом возрасте. У 50% женщин, достигших периода менопаузы, по данным того же автора, уже имеется предраковая атипия клеток, при этом в 5-20% выявлен латентно протекающий рак молочных желез.

Автор связывает это с нарушением системы гомеостаза в условиях изменения уровня половых гормонов.

Можно предположить, что рак МЖ является следствием эволюционных ошибок. Это подтверждает и более поздняя работа I. Wiegratz (2008).

Эстрогены не являются канцерогенами. Но если рак начал свое развитие, они могут стимулировать его рост, хотя изначально на развитие рака повлияли другие факторы. Эстрогены при этом сыграли положительную роль в образо­вании более доброкачественной формы рака, не способной к распространению.

Анализ диагностики рака МЖ у женщин в странах Евро­пы, применявших заместительную гормональную терапию в течение 5,10 и более лет, не выявил никакой зависимости между ЗГТ и раком молочных желез (Международное об­щество по менопаузе, 2007 г.).

Согласно консенсусу Европейской ассоциации по менопаузе (1995 г.) после операции по поводу гормональ-нозависимого рака молочных желез может быть назна­чена заместительная гормональная терапия. В Германии отмечено снижение смертности от рака молочных желез у применявших ЗГТ на 20%.

Большинство современных специалистов уверены, что риск рака молочных желез на фоне заместительной гормо­нальной терапии преувеличен.

Ежегодно в России выявляется более 34 тысяч новых случаев рака молочных желез и снижается возраст заболе­вания.

Возраст более 65 лет имеет наибольший процент выяв­ления рака (250 случаев на 100 тыс. женщин). В то же время частота непальпируемых опухолей составляет более 30%.

Частота дисгормональных заболеваний МЖ особенно высока в 45 лет. В этом же возрасте высок риск развития рака молочных желез, а пациентки начинают понимать, что такое климакс.

В возрасте 50—60 лет регистрируют 75% рака молочных желез по сравнению с детородным возрастом, но именно в этом возрасте уровень половых гормонов снижен или отсутствует.

Развитие рака связано с истинными факторами риска, которые могут быть выявлены уже при сборе анамнеза и обследовании пациенток. Сбору анамнеза и обследованию придается самое большое значение.

Такие факторы, как наличие маммографической плот­ности, отсутствие родов, ожирение, заболевание печени, сахарный диабет, инсулинорезистентность, повышенный уровень андрогенов, стрессы, злоупотребление алкоголем, курением, являются доказанными истинными факторами риска развития рака молочных желез. Совокупность этих факторов ведет к мутации генов и раку. Избыточный вес и ожирение относятся к числу наиболее важных факторов риска рака МЖ во всем мире. Их можно выявить уже в возрасте 45-49 лет у 46,2% женщин.

Инсулинорезистентность — причина развития ИБС и рака молочных желез. Гиперинсулинемия снижает уровень глобу­лина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что приводит к увеличению уровня свободных эстрогенов и тестостерона, а МЖ автономно синтезируют «агрессивные» метаболиты эстрона 16-альфа (ОНЕ1). Такая взаимосвязь нарушений скорее всего может привести к раку молочных желез.

К риску развития рака молочных желез относят также психические травмы, эмоциональные перегрузки. В народе говорят: «Дальняя причина рака есть долгая печаль». Врачи подтверждают это: в ответ на хронический стресс изменяется синтез гормонов, а главное — их соотношение.

Развитие рака молочных желез зависит от окружающей экологии (токсины, ионизирующее излучение), курения, употребления алкоголя, некоторых косметических средств, в частности красителей для волос.

В последнее время в специальной литературе появились сообщения о роли промышленных выбросов, которые содержат гонан, структурно включенный в различные со­единения — стероидные гормоны, холестерин, желчные кислоты, сердечные гликозиды, глицирризиновую кислоту, корень солодки. Это вещество имеет сродство с рецепторами гормонов, в том числе с эстрогеновым.

Всего лишь микродозы гонана принимаются с пищей, но учет количества и структуры этого вещества и его влияния на организм не установлены, однако известно, что влияние гонана на процессы роста клеток аналогично эстрогенам. Пока не ясно, что происходит с дифференцировкой клеток МЖ при воздействии гонана на организм.

Таким образом, существует множество рисков рака мо­лочных желез, но заместительная гормональная терапия к ним не относится. Никто не мог найти взаимосвязь между ЗГТ и раком молочных желез.

Напомним, что современные знания позволяют отме­тить три основные причины гормональных нарушений, вызывающих заболевания молочных желез:

• —   абсолютная гиперэстрогения;
• —   относительная гиперэстрогения (дефицит прогестерона во 2-й фазе цикла);
• — повышение содержания пролактина + гиперэстрогения.

Вред МЖ можно нанести еще в периоде внутриутробной жизни за счет полипрагмазии беременных. Необоснованное назначение большого количества медикаментов нарушает развитие МЖ, лактацию, закладывает фон для болезни молочных желез. Но все же одним из основных факторов риска является возраст: в 45 лет рак молочных желез опре­деляется в 200 раз чаще, чем в 25 лет. В 45 лет при ожирении риск увеличен на 150%, а при нормальной массе тела — в 2,5 раза. Чем старше женщина, тем больше риск. Возможно, с возрастом факторы риска накапливаются и потенцируют друг друга. Однако в последнее время раком молочных желез заболевают не только в 55—60 лет, но и женщины детородного возраста. Причины: бесплодие, стимуляция и суперстимуляция овуляции (в программах ЭКО), малодет-ность, аборты, одиночество, стрессы, гинекологические заболевания.

У женщин в перименопаузе с нормальным уровнем соб­ственного эстрадиола риск рака МЖ выше, чем у женщин с гипоэстрогенией. В то же время при нормальном уровне эстрадиола риск остеопороза меньше.

При проведении теста «эстрамет» и обнаружении повы­шения 16-альфа (ОНЕ1) — метаболита эстрона риск рака МЖ выше, чем у женщин со сниженным 16-альфа (ОНЕ1) по отношению к 2-альфа (ОНЕ1).

Риск возникновения рака молочных желез повышен, если в их тканях высокие уровни сульфотазы, ароматазы и 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Это косвенно объясняет, почему у некоторых женщин есть риск развития рака МЖ на фоне заместительной гормональной терапии, в то время как У других (и они представлены большинством) риска нет.

Надо обратить внимание и на другие данные (анам­нестические и клинические): повышенную плотность ткани МЖ у женщины старше 50 лет, наличие рака МЖ у родственников. В таких случаях стоит не назначать ЗГТ а использовать негормональные препараты (клималанин сагенит, беллатаминал и др.). Вагинальное использование эстриола в виде крема, свечей или капсул не приводит к повышению риска рака МЖ.

Скорее всего повышение риска рака МЖ у женщин, принимающих ЗГТ, больше связано с потенцированием роста уже существующей опухоли, чем ее образование de novo (данные Великобритании, Швейцарии, Австралии, США, 2008 г.). Никто из исследователей не продемонс­трировал повышения смертности от рака молочных желез у женщин, применявших заместительную гормональную терапию (Французское общество по менопаузе, 2008).

В то же время рак молочных желез у пациенток, длитель­но применявших заместительную гормональную терапию, более благоприятно протекает за счет высокой дифферен-цировки клеток опухоли, меньших ее размеров и низкой склонности к метастазированию по сравнению с больными, не получавшими ЗГТ.

При беседе пациентке стоит объяснить, что ЗГТ может оказать влияние на уже существующую, но еще не диагно­стированную опухоль. Усиливая процессы клеточной дифференцировки, рак протекает доброкачественно, выяв­ляется на ранней стадии, не склонен к метастазированию, таким образом, прогноз улучшается.

От заместительной гормональной терапии подавляю­щее число женщин отказывается именно у нас в России. У некоторых гинекологов, к которым все же приходится обращаться в связи с плохим самочувствием, также имеется скрытый (или явный) отрицательный настрой на ЗГТ, и пациентка это хорошо улавливает.

Для того чтобы поставить диагноз «наследственный рак», необходимо определить мутации генов, ответственных за возникновение рака (обследование у генетика).

Риск развития рака молочных желез у носителя мута­ции равен 95—100%, а у носителей мутации рака яични­ков — 65%.

Известны случаи заболевания раком молочных желез среди родственников первого поколения, особенно у од­нояйцовых близнецов. Кроме рака МЖ у них наблюдались раки яичников, матки. Заражение раком, в том числе МЖ, не доказано.

Профилактика рака у потомков — носителей мутации проводится с 18 до 25 лет. С 30 лет показана маммография ежегодно. Пальпацию МЖ и исследование органов малого таза проводят параллельно с маммографией. Скрининговые программы для носителей мутации генов несомненно важ­ны, но особенно надежно профилактическое хирургическое вмешательство (двустороннее удаление МЖ и яичников). Этот вопрос решают индивидуально.

Прооперированным женщинам необходимо находиться под диспансерным наблюдением. При появлении климак­терических симптомов у них вопрос о контрацептивах или ЗГТ решается индивидуально. Наследственные раки МЖ не имеют рецепторов к эстрогенам. Развитие рака идет по другой, генетически обусловленной программе. Именно по этой причине тамоксифен не назначают, а заместительная гормональная терапия вполне оправдана после удаления яичников и молочных желез для улучшения качества жизни и предупреждения поздних климактерических осложнений.