Препараты выбора

А. Препараты первой очереди выбора для лечения простых фокальных, сложных фокальных и вторично-генерализованных тонико-клонических приступов

Простые парциальные (фокальные), сложные фокальные (психомоторные, при височной эпилепсии) и тонико-клонические (grand mal) приступы относятся к наи­более распространенным типам приступов и встречаются во всех возрастных груп­пах. Следует отметить, что тонико-клонические приступы могут быть вторично-ге- нерализованными (с фокальным началом) или первично-генерализованными (см. главу 2). Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон и вальпроевая кисло­та — препараты, назначаемые при инициальной терапии простых фокальных, слож­ных фокальных приступов и фокальных приступов со вторичной генерализацией. Сравнение этих пяти препаратов в лечении взрослых пациентов проводилось в двух крупных исследованиях Администрации по делам ветеранов. Отмечена наиболее высокая эффективность и безопасность карбамазепина и фенитоина по сравнению с другими АЭП. Примидон занял самую низкую позицию по отношению к другим четырем АЭП в лечении всех этих типов приступов в связи с наиболее высокой ча­стотой тяжелых побочных эффектов. В недавно проведенных исследованиях срав­нивалась эффективность и безопасность окскарбазепина (Трилептал), карбамазепи­на, фенитоина и вальпроевой кислоты. Эффективность всех препаратов оказалась сходной, однако побочные эффекты были наименее выражены при приеме окскар­базепина.

Карбамазепин, окскарбазеиин и фенитоин считаются препаратами выбора в ле­чении фокальных и вторичио-гснерализованных приступов у взрослых. Выделение этих препаратов как препаратов первой очереди выбора обусловлено следующими причинами: (а) побочные эффекты менее выражены при приеме карбамазепина, окскар­базепина и фенитоина, чем при приеме фенобарбитала и вальпроевой кислоты, не зависимо от типа приступов; (б) карбамазепин и фенитоин более эффективны, чем вальпроевая кислота, в лечении сложных фокальных приступов; (в) отсутствуют ста­тистически значимые различия при сравнении эффективности карбамазепина, ок­скарбазепина и фенитоина; (г) монотерапия карбамазепином, окскарбазепином или фенитоином позволяет получить удовлетворительный и стойкий терапевтический эффект у 60—80% пациентов. Габапентин, ламотриджин и тоцирамат в настоящее время не одобрены Американской комиссией по контролю пищи и лекарственных средств (FDA) США как препараты для инициальной терапии фокальных присту­пов. Ламотриджии одобрен для монотерапии фокальных приступов при неэффек­тивности препаратов первого выбора.

Сравнительные исследования, проводимые у детей, продемонстрировали равную эффективность карбамазепина, фенитоина и вальпроевой кислоты. Фенобарбитал и примидон также эффективны, однако в связи с такими побочными эффектами, как раздражительность, сонливость, гиперактивность, возможности их применения огра­ничены, и они отнесены к препаратам второй очереди выбора. В целом карбамазепин имеет преимущества перед фенитоином, в связи с неравномерной абсорбцией фени­тоина у детей, приводящей к колебаниям плазменной концентрации, а также с уче­том косметических побочных эффектов фенитоина (гиперплазия десен, гирсутизм). Так как у детей раннего возраста в некоторых случаях трудно дифференцировать

фокальные и первично генерализованные приступы, препаратом выбора у некото­рых пациентов может служить вальпроат.

Габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, топирамат, тиагабин и зонизамид проходили испытания в качестве дополнительных препаратов у детей с резистентными фокальными приступами, и были получены многообещающие ре­зультаты.

Б. Препараты второй очереди выбора для лечения простых фокальных, сложных фокальных и вторично-генерализованных тонико-клонических приступов

В настоящее время отсутствуют клинические испытания, устанавливающие эф­фективность препаратов второй очереди выбора у пациентов, у которых препарат первой очереди выбора (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин) оказался неэф­фективным. По всей видимости, применяемая на практике замена одного препарата первой очереди выбора на другой (или добавление второго препарата) базируется на результатах клинических испытаний АЭП в виде инициальной терапии. Эта пра­ктика не может считаться оптимальной по следующим причинам: (а) карбамазепин и фенитоин при их совместном применении вступают в сложные лекарственные взаимодействия; (б) все три препарата имеют один и тот же механизм действия.

Три старых АЭП (фенобарбитал, примидон, вальпроевая кислота) и семь новых АЭП (габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, топира­мат, зонизамид) применяются в качестве альтернативных препаратов у пациентов, у которых не получено желаемого терапевтического ответа при приеме карбамазе­пина, окскарбазепина или фенитоина. Преимущества и недостатки этих препаратов суммируются в табл. 10.2 и рассматриваются в работе [12]. Применение фенобарби­тала и примидона ограничено в связи с высокой частотой негативного влияния на когнитивные функции и поведение и высокой вероятностью лекарственных взаимо- \ действий. Несмотря на то что вальпроевая кислота применяется многими специали- * стами, эффективность препарата не выше, чем эффективность новых АЭП у взро­слых пациентов; с другой стороны, с приемом вальпроевой кислоты ассоциируются многие побочные эффекты, в том числе тяжелые токсические реакции, и лекарствен­ные взаимодействия.

В настоящее время количество сравнительных исследований новых АЭП не­велико. Информация, представленная в этой главе и суммированная в табл. 10.2, взята из изолированных исследований с использованием различных методологий, проводимых у взрослых пациентов. Результаты этих исследований нельзя непо­средственно сравнивать между собой, и они не применимы по отношению к детям.

Габапентин и леветирацетам не вызывают тяжелых токсических побочных эф­фектов и лекарственных взаимодействий; другие побочные эффекты, затрудняющие проведение терапии, выражены незначительно. Ламотриджин хорошо переносится у многих пациентов и в незначительной степени взаимодействует с препаратами, не относящимися к группе противосудорожных средств. Топирамат отличается на­иболее высокой эффективностью и незначительной выраженностью лекарственных взаимодействий. Эффективность тиагабина ниже, а количество побочных эффектов больше по сравнению с другими препаратами; тиагабин вызывает многочисленные побочные эффекты, вступает во множественные лекарственные взаимодействия и неудобен в применении. Топирамат и зонизамид могут вызвать образование кам­ней в почках.

По мнению многих специалистов, у детей соотношение эффективности и токсич­ности вальпроевой кислоты может быть более благоприятным, чем у взрослых.