Ламотриджин (Ламиктал)

Показания к применению, преимущества и недостатки препарата

Ламотриджин назначается в качестве дополнительного препарата взрослым пациентам с фокальными приступами, которые не контролируются при прие­ме препаратов первого выбора (карбамазепин или фенитоин)^[1]. Дозозависимые побочные эффекты при приеме ламотриджина выражены минимально, и от­сутствует необходимость в проведении мониторинга лабораторных показате­лей. Известным побочным эффектом ламотриджина, имеющим большое значе­ние, особенно, при применении препарата в педиатрической практике, является кожная сыпь, в некоторых случаях с развитием синдрома Стивенса—Джонсона. Ламотриджин не может быть введен в нагрузочной дозе; парентеральное введение препарата невозможно.

Кроме того, имеются показания для перехода на монотерапию ламотриджином у пациентов, получающих один фермент-индуцирующий антиэпилептический пре­парат. Безопасность и эффективность препарата не установлена в следующих случа­ях: (а) в виде инициальной (начальной) монотерапии; (б) при переходе на моноте­рапию у пациентов, получающих антиэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты печени (например, вальпроевая кислота, габапентин); (в) при переходе на монотерапию у пациентов, получающих два или более антиэпилептических препаратов.

Ламотриджин — один из немногих АЭП, разрешенных Американской ко­миссией по контролю пищи и лекарственных средств США (U.S. Food and Drug Administration — FDA) для применения в качестве дополнительной терапии при син­дроме Леннокса—Гасто у детей и взрослых. Выявлена эффективность препарата при основных типах моторных приступов (атонических, тонических, миоклонических и тонико-клонических). Ламотриджин также зарегистрирован как препарат для до­полнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов У взрослых и детей старше 2 лет. Риск появления кожной сыпи выше у детей (особенно при приеме ламотриджина в сочетании с вальпроевой кислотой), чем у взрослых па­циентов.

Фармакокинетика

После перорального приема ламотриджин быстро и полностью всасывается в же­лудочно-кишечном тракте; связывается с белками плазмы на 55%. Ламотриджин метаболизируется в печени и экскретируется, преимущественно, в виде метаболи­та 2-Ы-глюкуронида. У взрослых период полувыведения ламотриджина составляет 30 часов при монотерапии и не меняется при длительном применении. Карбамазепин, фенитоин, или фенобарбитал при одновременном применении с ламотриджином уменьшают период полувыведения ламотриджина до 15 часов. При совместном при­еме ламотриджина с вальпроевой кислотой период полувыведения ламотриджина удлиняется до 60 часов или более. У детей период полувыведения ламотриджина составляет 7 часов при одновременном приеме фермент-индупирующих препара­тов, 20 часов — при одновременном приеме ламотриджина с антиэпилептическими препаратами, не взаимодействующими с ламотриджином, и 45—65 часов — при при­еме ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой. Терапевтический уро­вень ламотриджина в плазме не установлен. В соответствии с предварительными данными у отдельных пациентов хороший терапевтический ответ наблюдался при концентрации в плазме ниже 5 мкг/мл; как правило, при хорошем терапевтическом ответе концентрация в плазме составляет 5—15 мкг/мл; при концентрации выше 15 мкг/мл часто возникают побочные эффекты.

Режим дозирования у детей и взрослых пациентов

У взрослых пациентов, принимающих фермент-индуцирующие АЭП (карбама­зепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон) и не получающих вальпроевую кисло­ту, стартовая доза ламотриджина составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение первых двух недель . Затем доза повышается на 50 мг и делится на 2 приема в сутки (в этой дозе пациенты получают ламотриджин на 3-й и 4-й неделе терапии). В дальнейшем суточная доза повышается по 100 мг каждую неделю. Как правило, терапевтическая доза составляет 300—500 мг в сутки и делится на 2 приема.

После перехода с фермент-индуцирующего АЭП на монотерапию ламотриджи­ном введение ламотриджина производится в соответствии с вышеуказанной схемой. После достижения терапевтической дозы ламотриджина (обычно 500 мг в сутки, раз­деленных на 2 приема) доза одновременно принимаемого фермент-индуцирующего препарата снижается на 20% каждые 4 недели.

У взрослых, принимающих фермент-индуцирующие АЭП и вальпроевую кисло­ту, стартовая доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение первых двух недель. Затем доза повышается до 25 мг в сутки (в один прием); в этой дозе пациенты получают ламотриджин на 3-й и 4-й неделе терапии. В дальнейшем доза повышается по 25 50 мг в сутки каждые 1—2 недели. Как правило, терапевтическая доза состав­ляет 100—150 мг в сутки и делится на 2 приема.

Различия в дозах ламотриджина вызваны метаболическими взаимодействиями лекарственных препаратов (см. раздел 11. Ж). Медленное повышение дозы в начале терапии снижает риск развития кожной сыпи.

Разработано множество схем дозирования ламотриджина у детей в зависимо­сти от возраста, массы тела и сопутствующей терапии. Дополнительная инфор­мация представлена в инструкции по применению препарата (внутри упаковки).

Клиренс ламотриджина возрастает более чем на 50% во время беременности (уже на раннем сроке беременности) и возвращается к нормальному значению вскоре по-

еле родов. Концентрацию ламотриджина в плазме следует определять перед, во вре­мя беременности и после родов.

Формы выпуска

Ламотриджин выпускается в виде делимых таблеток по 25, 100, 150 и 200 мг, а также в виде жевательных таблеток по 2,5 и 25 мг.

Побочное действие

Никаких специфических для ламотриджина побочных эффектов выявлено не было. У некоторых пациентов (особенно у пациентов, получающих карбамазепин) при добавлении ламотриджина наблюдается повышение частоты или тяжести таких распространенных побочных эффектов как сонливость, головокружение, диплопия, головная боль, атаксия, тремор и тошнота. Сыпь представляет собой реакцию иди­осинкразии, возникает у 10% пациентов и в некоторых случаях трансформируется в синдром Стивенса—Джонсона. Риск развития синдрома Стивенса—Джонсона со­ставляет 3:1000 у большинства взрослых пациентов, 10:1000 — у взрослых пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, и 10-20:1000 — у детей. В большинстве случаев сыпь появляется в первые 6 недель терапии. Риск появления сыпи снижается в слу­чае медленного повышения дозы препарата. Хронические побочные эффекты ламо­триджина не выявлены.

Лекарственные взаимодействия

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон понижают концентра­цию ламотриджина в плазме. Ламотриджин не изменяет концентрацию в плазме карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона или вальпроевой кислоты. Сертралин и вальпроевая кислота повышают плазменную концентрацию ламо­триджина.

У пациентов, получающих карбамазепин, добавление ламотриджина иногда при­водит к появлению токсических побочных эффектов карбамазепина (сонливость, головокружение, диплопия). Концентрация карбамазепина в плазме не изменяется, и побочные эффекты в этом случае, вероятно, обусловлены повышением концентра­ции в плазме активного метаболита карбамазепина — карбамазепин-эпоксида. В этой ситуации для уменьшения последствий этих не до конца изученных лекарственных взаимодействий рекомендуется снижение дозы карбамазепина (часто достаточно снижение дозы на 200 мг в сутки); данные побочные эффекты не следует рассма­тривать как результат прямого действия введенного в схему терапии ламотриджина. Оральные концентрацептивы могут усиливать метаболизм ламотриджина, в связи с чем может потребоваться повышение дозы препарата. Риск развития приступов У больных эпилепсией повышен при поступлении в организм активного компонента оральных контрацептивов, а риск токсического действия препарата — при переходе стероидов в неактивное состояние.

Беременность и лактация

Отсутствуют достоверные данные относительно риска применения ламотриджи­на во время беременности. Существуют сообщения о повышенном риске развития врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали антиэпилепти­ческие препараты во время беременности. Поэтому в каждом случае необходимо оце­нивать соотношение пользы и риска, связанных с применением препарата во время беременности.

Ламотриджин проникает в грудное молоко в значительном количестве. Кроме того, у младенцев метаболизм ламотриджина нарушен; поэтому концентрация пре­парата в крови ребенка может быть выше, чем предполагаемая концентрация, рас­считанная исходя из дозы ламотриджина в грудном молоке. Риск неблагоприятного воздействия на младенца, получающего грудное молоко, не известен. В каждом слу­чае необходимо оценивать соотношение преимуществ грудного вскармливания, ри­ска, связанного с воздействием препарата на ребенка, и риска для матери, связанного с отменой препарата.