Фармакологическая терапия

Фармакологические принципы. Идеальный лекарственный препарат для ле­чения эпилептического статуса должен:

  • а) быстро проникать в головной мозг;
  • б) иметь немедленное начало действия;
  • в) незначительно угнетать сознание или дыхание;
  • г)  иметь продолжительный период действия для исключения повторных приступов;
  • д) эффективно останавливать любые проявления эпилептического статуса (двигательные, церебральные (эпилептиформную активность на ЭЭГ), об­щие изменения).

Степень проникновения препарата в головной мозг прямо пропорциональна его не связанной с белками фракции в крови, растворимости в липидах и кровоснаб­жению головного мозга. Следовательно, эпилептический статус должен купиро­ваться с помощью внутривенного введения (для получения высокой концентра­ции в плазме) жирорастворимых препаратов.

 Рекомендуемый протокол лечения эпилептического статуса

Время (мин)

Действия

0-5

Установление диагноза эпилептического статуса на основании наблюдения за следую­щими один за другим приступами или одного общего приступа

 

Подача кислорода с помощью носовой кашоли или маски; укладывание головы паци­ента для лучшей проходимости дыхательных путей; решение вопроса об иитубации для вспомогательной вентиляции легких

 

Контроль и моииторировапие жизненно важных функций в начале терапии и перио­дически в дальнейшем; проведение ЭКГ-мониторинга

 

Взятие венозной крови для определения глюкозы, других биохимических показателей крови, показателей гемостаза, токсикологического скрининга и определения концен­трации противоэпилептических препаратов в крови

 

Определение насыщения крови кислородом с помощью оксиме*1рии или определения газовых показателей в артериальной крови

6-9

При невозможности определения уровня глюкозы в крови или гипогликемии — внут­ривенное введение взрослым тиамина в дозе 100 мг, затем В мл 10% раствора глюко­зы; у детей однократная доза введения — 2 мл/кг 25% раствора глюкозы

10-16

Введение лоразепама в дозе 0,1 мг/кг со скоростью 2 мг/мии (максимальная доза 8 мг) или диазепама в дозе 0,2 мг/кг со скоростью 5 мг/мин в/в; возможно повторное введе­ние диазепама, если приступы не прекратились в течение 5 мин Для всех пациентов, которым был введен диазепам, и для тех, у которых продолжают­ся приступы после введения лоразепама, показано в/в назначение 15—20 мг/кг фени-

тоинового эквивалента — фосфенитоина; скорость введения не выше, чем 150 мг/мип взрослым и 3 мг/кг/мин детям; обязателен мониторинг ЭКГ и артериального давления во время введения. Для пациентов, у кого приступы остановились после введения ло- разепама, показано медленное (со скоростью 50 мг эквивалента фенитоина в минуту) в/в введение фенитоинового эквивалента — фосфофенитоипа в дозе 15—20 мг/кг

>60

Если статус не прекращается после введения 20 мг/кг фосфофенитоипа, вводится дополнительная доза 5 мг/ кг в максимальной дозе 30 мг/ кг фенитоинового эквива­лента.

 

Если статус не прекращается, введение 20 мг/кг фенобарбитала в/в со скоростью 100 мг/мин; при назначении фенобарбитала после бензодиазеиинов увеличивается риск остановки дыхания, и обычно требуется вспомогательная вентиляция легких

 

Если эпилептический статус продолжается, показаны наркотические дозы фенобар­битала, при этом по жизненным показаниям проводится искусственная вентиляция легких и введение вазоконстрикторов

Взято из: Epilepsy Foundation of Amcrica s Working Croup on Status Epilcpticus. Treatment of convulsive status epilcpticus: recommendations of the Epilepsy Foundation of Amcrica s Working Croup on Status Epilcpticus. JAMA 1993; 270:854-859 (опубликовано с изменениями, с разрешения).

 Объем распределения препарата увеличивается с его растворимостью в жирах, а жирорастворимые препараты имеют склонность перераспределяться из голов­ного мозга и плазмы в подкожно-жировую клетчатку. Для быстрого достижения и поддержания терапевтической концентрации препарата в плазме и головном мозге, должна быть установлена такая доза насыщения, чтобы желаемая концен­трация препарата соответствовала объему распределения. Доза насыщения пре­парата может быть рассчитана по простой формуле:

Доза насыщения (мг/кг)= желаемая концентра­ция (мг/л): объем распределения (л/кг)

Таким образом, доза 20 мг/кг фенитоина (объем распределения 0,7 л/кг) опреде­ляет концентрацию в плазме 28,6 мг/л (1 мг/л=1 мг/мл). Вышеупомянутое урав­нение применимо для определения дозы, необходимой для повышения концен­трации в плазме к более высокому объему. Необходимо заменить концентрацию в плазме на желаемое повышение концентрации. Например, доза 5 мг/кг фенито­ина повышает концентрацию в плазме около 7 мг/л.

Препараты, применяемые для лечения эпилептического статуса.

Для лече­ния тонико-клонического статуса обычно используют диазепам, лоразепам, фе­нитоин и фенобарбитал.

Табл 12.3. Препараты, наиболее часто применяемые для лечения эпилептического статуса: дозы для внутривенного введения, фармакокинетика, наибо­лее частые побочные эффекты

 

Диазепам

Лоразепам

Фосфенитоин1 или фенитоин

Фенобарбитал

Взрослые. Доза для в/в введе­ния, мг/кг, допустимые колеба­ния дозы (общая доза)

0,15-0,25

0,1(4—8мг)

15-20

20

Дети. Доза для в/в введения, мг/кг, допустимые колебания дозы (общая доза)

0,1-1,0

0,05-0,5 (1—4 мг)

20

20

Максимально допустимая ско­рость введения, мг/мин

5

2

150 (фосфенитоин) 50 (фенитоин)

100

Время, необходимое для оста­новки статуса, мин

1-3

6-10

10-30

20-30

Время продолжительности действия препарата, часы

0,25-0,5

>12-24

24

>48

Время полувыведения препа­рата, часы

30

14

24

100

Объем распределения, л/кг

1-2

0,7-1,0

0,5-0,8

0,7

Побочные эффекты

 

‘Угнетение сознания

10—30 мин

несколько

часов

нет

несколько

дней

Угнетение дыхания

эпизодически

эпизодически

нечасто

эпизодически

Понижение артериального давления

нечасто

нечасто

эпизодически

нечасто

Сердечная аритмия

нет

нет

У пациентов с заболеваниями сердца

нет

1 дозы фосфенитоина даны в эквиваленте фсиитоипа.

Диазепам и лоразепам — наиболее жирорастворимые препараты из этой группы. Они быстрее всего проникают в головной мозг и останавливают эпилептический статус, поэтому являются препаратами выбора. Фенитоин и фенобарбитал име­ют более продолжительное действие и используются для купирования приступов на длительный срок.

Бензодиазепины: диазепам и лоразепам.

Диазепам и лоразепам быстро про­никают в головной мозг и останавливают эпилептический статус. Это делает их препаратами первого ряда (в начале терапии) у пациентов на пике приступов. Несмотря на эго использование этих препаратов при эпилептическом статусе свя­зано с риском угнетения сердечно-легочной деятельности (от 3% до 10%), сниже­ния артериального давления (менее чем в 2%), угнетения сознания (от 20% до 60%). Поэтому у пациентов, у которых активность приступов выражена незначительно, бензодиазепины исключают, и терапию начинают с фенитоина или фенобарбитала.

Диазепам — высокорастворимый в липидах препарат, поэтому он незамедлитель­но аккумулируется в жировой ткани. Это приводит к быстрому понижению кон­центрации в плазме и в головном мозге и возобновлению приступов менее чем через 1 час. В связи с этим диазепам назначается сразу после достижения дозы насыщения длительно действующих препаратов, обычно фенитоина.

Лоразепам — препарат с более продолжительным действием, чем диазепам (от 12 до 24 часов). Однако он не является препаратом длительного действия для купи­рования тонико-клонических приступов. Пациентам, у которых возможно воз­обновление приступов или эпилептический статус не купируется лоразепамом, обычно вместе с лоразепамом внутривенно назначается фенитоин в дозе насыще­ния. Более длительное действие лоразепама (в сравнении с диазепамом) позво­ляет продлить время обследования и дает возможность проведения медленной инфузии фенитоина.

Диазепам одобрен Министерством питания и лекарственных препаратов Соединенных Штатов (FDA) как препарат для лечения эпилептического статуса; лоразепам — нет.

Несмотря на это, многие врачи предпочитают использовать лоразепам из-за бо­лее длительного действия этого препарата.