Инфекции, вызванные вирусом Эпштейна — Барр

Возбудитель — герпесвирус, тип 4 (ВПГ-4), с двунитевой спирализованной ДНК. Поражает лимфо­циты и эпителиальные клетки; инфекция обычно длительная, латентная, с частой реактивацией.

Инфекционный мононуклеоз

 Диагностические критерии

 Соответствующий клинический синдром.

 Серологическая диагностика. См. гетерофильную агглютинацию (реакция Пауля — Буннелля).

 Наличие ВЭБ может быть подтверждено биопсией печени путем гибридизации in situ или ПЦР.

 ПЦР может определять нуклеиновую кислоту вируса Эпштейна — Барр в тканях недифференци­рованной назофарингеальной карциномы и для ранней диагностики лимфопролиферативной бо­лезни.

 На некоторых стадиях заболевания встречаются признаки умеренного гепатита (например, по­вышение сывороточных трансаминаз и уробилиногена мочи), но они могут быть преходящими. Сывороточный билирубин повышается у ^ 30% взрослых и у < 9% детей. В 75% случаев разви­вается билирубино-ферментная диссоциация (сывороточный билирубин в норме или < 2 мг/дл с умеренным повышением ЩФ, ГГТ, ACT, АЛТ). Если патологии печени нет, то необходимо ис­кать другой диагноз.

В течение 1-й недели болезни выявляются лейкопения и гранулоцитопения. Позже лейкоциты по­вышаются (обычно 10000—20 000/мкл) за счет повышения уровня лимфоцитов; пик изменений формируется на 7-10-й день и может оставаться на таком уровне примерно 2 месяца. Повышение числа палочкоядерных лимфоцитов и эозинофилия в > 5% случаев.

Серологические тесты на сифилис, РА и АЯА могут дать ложно-позитивные результаты.

Примерно в 50% случаев обнаруживается умеренная тромбоцитопения с нарушением функции тромбоцитов.

Гемолитическая анемия встречается редко.

Гетерофильно-негативный мононуклеозоподобный синдром может развиваться и при таких инфек­ционных заболеваниях, как ЦМВ, токсоплазмоз, ВПГ. Атипичные лимфоциты также выявля­ются при других острых заболеваниях (например, краснуха, розеола, паротит, острый вирусный гепатит, острая стадия ВИЧ, реакции на лекарства).

Гетерофильная агглютинация (реакция Пауля — Буннелля)

Агглютинация эритроцитов овец сывороткой пациентов с инфекционным мононуклеозом (ИМ), вызванным вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ).

Коммерческая агглютинация на слайдах (spot) — это сегодня обычный начальный тест, а реакция теста в пробирках с разведениями используется для подтверждения диагноза; коэффициент Ч/С для spot-теста 92% /> 96% (кроме детей < 4 лет, тогда тест менее чувствительный). Ложно­позитивный результат может наблюдаться при лейкемии, злокачественной лимфоме, малярии, краснухе, гепатите, карциноме поджелудочной железы, присутствовать по нескольку лет у неко­торых лиц без видимого объяснения. Ложно-положительные результаты возникают примерно в 2% случаев, ложно-отрицательные — у 5—7% взрослых.

Титры 1: 56 могут встречаться у здоровых или пациентов с другими заболеваниями.

Титр > 1: 224 предположительно доказывает наличие ИМ, но может быть обусловлен недавней инъ­екцией лошадиной (иммунизированной) сыворотки. Поэтому необходим дифференциальный аб­сорбционный тест с использованием почек морских свинок и антигенов бычьих клеток. См. табл. 15.17.

В реакции абсорбции с морскими свинками титр не бывает < 25% от оригинального значения; часто титр не уменьшается более чем в одном-двух разведениях. Если > 90% агглютинации удаляется адсорбцией, то тест считают отрицательным.

Абсорбция эритроцитами быка берет большинство (90%) или всю овечью агглютинацию и снижает титр; доказательство отсутствия ИМ — редукции титра не происходит. Гетерофильная агглюти­нация (ГА) положительна у 60% молодых людей во 2-ю неделю и у 90% в 4-ю неделю после раз­вития клинического ИМ; таким образом, результат может быть отрицательным на фоне положи­тельных гематологических и клинических признаков, а вторая ГА одной-двумя неделями позже может быть положительной. Отрицательной ГА может стать, если все еще присутствуют гемато­логические признаки заболевания. Низкие титры могут персистировать год.

Если для реакции используют эритроциты лошади, то в 75% случаев результаты могут оставаться позитивными до 12 месяцев.

Гетерофильные антитела обнаруживают только у 30% детей младше 2-летнего возраста, 75% детей 2-4-летнего возраста и в > 90% случаев у более взрослых детей.

Ложно-положительные результаты встречаются очень редко и с относительно низкими титрами. Восстановление титра гетерофильных антител может развиваться как ответ на другие инфекции (например, вирусные инфекции верхних отделов респираторного тракта). Иногда результат по­ложительный при наличии других заболеваний (например, лимфома, гепатит, аутоиммунные расстройства [ревматоидный артрит], краснуха).

ГА не специфична для ВЭБ. Титры коррелируют с антителами к ВЭБ, не коррелирует с тяжестью за­болевания. Непригодны для оценки хронического заболевания.

ГА почти никогда не бывает положительной у японцев с ИМ. Причина данного факта не выяснена.

Гетерофильно-негативный мононуклеозоподобный синдром может развиваться у 10% пациентов (в основном маленькие дети) с токсоплазмозом, вирусными инфекциями (например, ЦМВ, гепа­тит, краснуха, острая стадия ВИЧ). Отрицательный результат должен быть подтвержден ВЭБ- специфичными антителами.

Хронический мононуклеозоподобный синдром

Описаны 3 типа данного синдрома, но дискутабельно в качестве заболевания.

 Состояние, расцениваемое как острый мононуклеоз, длится > 6 месяцев, характеризуется анор­мальными титрами антител к ВЭБ, гистологическим доказательством органного поражения (на­пример, пневмонит, гепатит), содержанием ДНК или антигенов ВЭБ.

 Истинный хронический мононуклеоз обусловлен ВЭБ в > 90% случаев. Клиническая картина типичная, с позитивными гетерофильными и серологическими признаками первичной ВЭБ- инфекции, но в 5-7% случаев заболевание может быть обусловлено ЦМВ, в < 1% случаях — Toxoplasma gondii. Реже причиной являются ВИЧ, ВПГ-2, вирусы гепатита, ВВО, аденовирус и лекарства (например, фенитоин, сульфасалазин, дапсон).

 Тяжелая хроническая активная ВЭБ-инфекция (очень редко) с очень высоким титром антител и персистирующее тяжелое заболевание (например, панцитопения, агранулоцитоз, хронический гепатит, пневмония); может сосуществовать с истинным хроническим мононуклеозом. Гетерофиль­ная реакция положительна примерно в 10% случаев. Окончательной диагностики не существует.

Посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь

Спектр ВЭБ-ассоциированных расстройств изменяется от инфекционного мононуклеоза до лимфо- мы вследствие применения иммуносупрессивных лекарств.

 Диагностична биопсия вовлеченных в процесс лимфатических узлов.

 ПЦР для определения вирусной нагрузки в периферической крови и тканях. Количество < 4000 ко­

пий/мл крови — очень высокий показатель и соответствует диагнозу. Серийные измерения для отслеживания течения заболевания; < 200 копий/мл предполагает возникновение посттранс- плантационных лимфопролиферативных заболеваний у пациентов, получающих иммуносулрес- сивную терапию. Серология бесполезна.

 Серологическая диагностика вируса Эпштейна — Барр

Тест на антитела к ВЭБ почти не востребован, поскольку 90% случаев являются гетерофильно­позитивными, а ложно-позитивные результаты редки, кроме того, заболевание, как правило, са- моограничивающееся с относительно легким течением. Анализ полезен в атипичных или тяже­лых случаях с отрицательным результатом гетерофильного теста, особенно у маленьких детей или иммунокомпрометированных пациентов.

IgG-VCA (вирусный капсидный антиген): указывает на перенесенную инфекцию и сформировав­шийся иммунитет. Может присутствовать в начале заболевания, обычно перед появлением кли­нических симптомов, определяется на ранних стадиях в 100% случаев, в 20% случаев наблюда­ется 4-кратное повышение титра после визита к врачу. Снижается в период выздоровления, но определяется многие годы после заболевания, поэтому не является достоверным тестом для диагностики ИМ.

IgM—VC А: определяется в начале заболевания в 100% случаев, высокие титры в сыворотке в тече­ние 1-6 недель развития болезни, затем снижение к 3-й неделе. Исчезают в течение 1-6 месяцев. Сыворотку крови обычно берут слишком поздно для определения антител. IgM—VCA почти всег­да присутствуют при острой ВЭБ-инфекции и являются поэтому специфичными и чувствитель­ными для подтверждения острого ИМ. Могут быть положительными при других герпесвирусных инфекциях (особенно ЦМВ), следовательно, требуется подтверждение анализом на IgG и ядер- ный антиген вируса Эпштейна — Барр (EBNA).

Анти-D титры ранних антигенов повышаются позже, чем AB-VCA (спустя 3-4 недели после разви­тия инфекции и транзиторно), в период инфекции ИМ и исчезают после выздоровления; сочета­ние с IgG-VCA предполагает свежую ВЭБ-инфекцию; обнаруживаются только у 70% пациентов с ИМ, вызванным ВЭБ. Высокие титры наблюдаются при назофарингеальной карциноме, вы­званной ВЭБ.

 Процент лиц с положительным антительным ответом в определенные временные интервалы EBV Я вирус Эпштейн-Барра; VCA — вирусный капсидный антиген; ЕА — ранний антиген; NA — ядерный антиген Источник: Ortho Diagnostic Systems, Raritan, NJ

 Антитела класса IgA против капсидного антигена ВЭБ и нейтрализующие антитела против ДНК­азы ВЭБ являются предикторами назофарингеальной карциномы.