Циклоспорин
Cyclosporine
Иммуносупрессант для предотвращения отторжения органного (сердце, почки, легкие) и костномозгового трансплантатов. Возможно применение при реакции «трансплантат против хозяина» и в терапии аутоиммунных заболеваний. Действует как селективный ингибитор Т-лимфоцитов; не влияет на гранулоциты. Часто используют в комбинации с кортикостероидами.
Начальную дозу дают за 4-12 часов до проведения трансплантации. Оральную дозу снижают (например, 5%) в течение следующих недель или месяцев для поддержания постоянной концентрации в крови. Период полужизни составляет 4—6 часов. Концентрация достигает пика спустя 2-6 часов после приема оральной дозы; остаточная концентрация — спустя 12-18 часов после приема поддерживающей оральной дозы, но через более длительное время после приема начальной оральной дозы. Остаточная концентрация — примерно через 12 часов после приема первой в/в дозы.
Терапевтический диапазон: 100-300 нг/мл (остаток) в цельной крови для почечных трансплантатов. Иммуносупрессия отсутствует при остатке в цельной крови <100 нг/мл. В первые недели после трансплантации отторжение возникает при остаточных значениях <170 нг/мл; для латентного состояния характерен уровень > 200 нг/мл; снижение до 75-50 нг/мл происходит примерно на 3-й месяц, и этот уровень остается в течение жизни пациента.
Мониторинг: кровь берут непосредственно перед приемом следующей дозы (остаточная концентрация). Периодически проводят мониторинг (например, ежедневный для трансплантата печени, 3 раза в неделю для почечного трансплантата), но не рекомендован в качестве статичной процедуры.
Пороговая величина для токсического поражения почек: > 400 нг/мл в общей крови. Нефротоксич- ность по меньшей мере в половине случаев пересадки почки и в одной трети случаев — сердца и печени. Осадок мочи не изменяется
- Нефротоксичность включает 4 синдрома:
Снижение функции трансплантата в 10% случаев без приема циклоспорина и в 35% случаев на фоне терапии циклоспорином; разрешается при отмене циклоспорина.
- Острое обратимое функциональное нарушение развивается при концентрации 200 нг/мл и общей > 400 нг/мл. Креатинин сыворотки начинает возрастать на 3-7-й день после увеличения дозы циклоспорина и падает на 2-14-й день после снижения дозы. Снижена СКФ, гиперкалиемия, ацидоз.
- Гемолитико-уремический синдром.
- Хроническая нефропатия с интерстициальным фиброзом приводит к необратимой утрате функции почек.
- Гепатотоксичность в 4-7% случаев умеренная, транзиторная, дозозависимая; отслеживается повышением уровня общего сывороточного билирубина, АСТ, АЛТ, ЩФ. Биопсия печени показывает повреждение гепатоцитов.
- Лимфома и эпителиальная злокачественность нехарактерны (0,1-0,4%); повышается при комбинированной иммуносупрессии.
Острое отторжение трансплантата наблюдается у 50% пациентов после пересадки почек, сердца, печени. Дифференциальная диагностика с почечной недостаточностью затруднительна, может потребоваться биопсия почек. Мониторинг подтипов Т-клеток неэффективен, хотя некоторые повышение числа Т4 и снижение числа Т8 расцениивают как отражение реакции отторжения трансплантата. Для различения нефротоксичности и реакции отторжения почечного трансплантата применяют тесты комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности и лимфоцитопосредованной цитотоксичности на донорские клетки селезенки, полученные у донора во время нефрэктомии. При бактериальной или вирусной инфекции все клетки-мишени разрушаются, а при отторжении трансплантата разрушаются только донорские клетки.
Путем РИО измеряют исходные соединения и основные метаболиты; ВЭЖХ — только исходные соединения. Концентрация в сыворотке на 60% ниже, чем в общей крови.
Некоторые препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в сыворотке: амфотерицин В, циметидин, кортикостероиды, дилтиазем, эритромицин, фуросемид, кетоконазол, никардипин.
Некоторые препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в сыворотке: карбамазепин, глю- тетимид, фенобарбитал, фенитоин, рифампин с изониазидом, сульфадимидин, тримето- прим/сульфаметоксазол.
Поскольку циклоспорин содержит этанол, лекарственное взаимодействие может произойти с дис- ульфирамом (антабус), цефамандолом, цефоперазоном, хлорпропамидом (диабиназ), метронида- золом (флагил), моксалактамом.
Сиролимус (рапамицин, рапамун)
Sirolimus (Rapamycin; Rapamune)
Иммуносупрессант для предотвращения отторжения трансплантата органа; назначают вместе с циклоспорином и кортикостероидами.
Терапевтический диапазон: 3,0-18,0 нг/мл (остаток) в общей крови.
Токсичный уровень: > 18,0 нг/мл.
Побочные эффекты: повышение сывороточного холестерола, триглицеридов, креатинина. Снижение СКФ, лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, калия.
Измеряют масс-спектрометром LC/MS/MS.
Флуцитозин (5-флуороцитозин)
Flucytosine (5-Fluorocytosine)
В качестве антимикотического средства (например, Cryptococcus neoformans, Candida) с амфотери- цином В.
Терапевтический диапазон: сывороточная концентрация 50-100 мг/л. Большинство восприимчивых микроорганизмов погибают при концентрации 0,5-12,5 мг/л. Фунгистатическая концентрация в сыворотке и крови составляет 10-40 мг/л. Токсическое поражение костного мозга становится явным при сывороточной концентрации >125 мг/л или на фоне почечной дисфункции. В дополнение к лекарственному мониторингу ведут контроль токсичности — печеночной, почечной и костномозговой.