Цитокины, так же как и глюкокортикоиды, определяют состояние иммунногенной реактивности организма, так как являются облигатными участниками — стимулятора­ми, ингибиторами, модуляторами и т. п. всех известных форм иммунного ответа. В усло­виях развития сепсис-индуцированного СПОН происходит последовательный массив­ный выброс в кровоток провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Основными стимуляторами иммунного ответа являются следующие цитокины: ИЛ-1 (лимфоцит-активирующий фактор), ИЛ-2 (фактор роста Т-лимфоцитов), ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор), ИЛ-5 (эозинофильный фактор), ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-14, ИЛ-15, ИЛ-16, M-CSF (моноцитарный колониестимулирующий фактор), GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарный коло-ниестимулирующий фактор), TNF-a, МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантныи протеин-1)идр.

Наиболее мощным эндогенным ингибитором пролиферации макрофагов, Т- и В- лимфоцитов является TGF-|3 (трансформирующий ростовой фактор-р)-Установлено, что семейство TGF-|3 включает более 40 цитокинов, которые вызыва­ют множество эффектов, в том числе не только ингибирование, но и апоптоз лим­фоцитов. Способствуют подавлению иммунного ответа цитокины лимфоцитарного происхождения, обладающие АКТГ-подобной активностью и обусловливающие тем самым повышенный синтез глюкокортикоидов. Активируют апоптоз представители суперсемейства TNF, которые реализуют свой эффект путем возбуждения
рецепторов. Известны и другие цитокины и механизмы подавления иммунного ответа при критических состояниях организма.

Необходимо отметить, что предложенные на исторической конференции новые определения и концептуальные роли иммуногенной реактивности в развитии G11UH. ИИЯИ шкалы (в частности 1 в шкалу SOFA, рекомендуемую для использования в РФ) не вошли показатели оценки состояния иммуногенной реактивности организма в условиях развития сепсис-индуцированного СПОН. Предшествующий Чикагской конференции и накопленный после ее проведения клинический опыт свидетельствует о необходимости рассматривать изменения иммунного статуса в ка­честве одного из ключевых патогенетических факторов критических состояний ор­ганизма. Отметим вместе с тем, что в настоящее время это положение по-прежнему остается дискутабельным. Дело в том, что иммунотерапия показала не только свою эффективность (значительное снижение летальности), например, при менингокок-ковой инфекции, но и несостоятельность при других тяжелых инфекциях. Тем не ме­нее в целях совершенствования диагностики и терапии сепсис-индуцированного СПОН ряд специалистов считают необходимым ввести в перечень критериев данно­го синдрома показатели системной иммунодепрессии (прежде всего лабораторного характера). Целесообразно также дополнить патогенетическую терапию СПОН сов­ременными лекарственными средствами заместительной иммунотерапии в качестве обязательного компонента его комплексного лечения.

Несмотря на то что характер биосинтеза разных типов цитокинов несколько раз­личается между собой, все эти процессы объединяет единое ключевое звено — учас­тие в них NF-kB. Рецепторно-опосредованное воздействие на клетки-продуценты цитокинов различных сигналов (экзо- и эндогенных факторов инфекционного и не­инфекционного характера, в том числе цитокинов) включает систему внутриклеточ­ных «цитозольных» механизмов их передачи, приводящих к активации NF-kB.

В настоящее время ядерный фактор транскрипции каппа В (NF-kB) считается ключевым транскрипционным фактором для генов, детерминирующих развитие ши­рочайшего спектра инфекционных и соматических заболеваний. Не является исклю­чением и сепсис-индуцированный СПОН.

NF-kB — вещество белковой природы, которое находится в неактивном, связан­ном со специфическим ингибитором состоянии в различных типах клеток и может быть экспрессировано в ответ на самые разные стимулы: цитокины, белки острой фазы, регуляторы апоптоза и клеточной пролиферации, бактерии и вирусы, повре­ждения ДНК, окислительный стресс и многие др. факторы. Стимулированный ими NF-kB приобретает способность перемещаться в ядро и вызывать в нем изменение активности большого количества (более 150) самых разнообразных генов-мишеней, которые могут быть вовлечены в формирование многочисленных физиологических и патологических процессов — иммунных, воспалительных, пролиферативных, апоп­тоза и т.д. Активированный NF-kB непременно вызывает экспрессию генов, опреде­ляющих синтез провоспалительных цитокинов. Он также управляет транскрипцией генов иммунных рецепторов, молекул клеточной адгезии, гематопоэтических росто­вых факторов, циклооксигеназы II, контролирует различные гены, необходимые для синтеза протеинов, участвующих в презентации антигена на поверхности клетки. Именно поэтому NF-kB занял центральное место в патогенезе процессов воспаления и иммунных реакций организма.

В цитозоле клетки NF-kB находится в составе неактивного комплекса, включают ингибиторные белки (IkBs). Деградация (фосфорилирование) этих белков под действием цитокинового сигнала приводит к высвобождению NF-kB и его транслокации в ядро. В результате этого усиливается биосинтез цитокинов, БОФ, адгезинов, иммунорегуляторных молекул и др.

Активация NF-kB может быть также инициирована патоген-ассоциированными молекулярными структурами, реализующими свое действие с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR) эпителиоцитов, макрофагов, нейтрофилов.