Цитокины, так же как и глюкокортикоиды, определяют состояние иммунногенной реактивности организма, так как являются облигатными участниками — стимуляторами, ингибиторами, модуляторами и т. п. всех известных форм иммунного ответа. В условиях развития сепсис-индуцированного СПОН происходит последовательный массивный выброс в кровоток провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.
Основными стимуляторами иммунного ответа являются следующие цитокины: ИЛ-1 (лимфоцит-активирующий фактор), ИЛ-2 (фактор роста Т-лимфоцитов), ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор), ИЛ-5 (эозинофильный фактор), ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-14, ИЛ-15, ИЛ-16, M-CSF (моноцитарный колониестимулирующий фактор), GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарный коло-ниестимулирующий фактор), TNF-a, МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантныи протеин-1)идр.
Наиболее мощным эндогенным ингибитором пролиферации макрофагов, Т- и В- лимфоцитов является TGF-|3 (трансформирующий ростовой фактор-р)-Установлено, что семейство TGF-|3 включает более 40 цитокинов, которые вызывают множество эффектов, в том числе не только ингибирование, но и апоптоз лимфоцитов. Способствуют подавлению иммунного ответа цитокины лимфоцитарного происхождения, обладающие АКТГ-подобной активностью и обусловливающие тем самым повышенный синтез глюкокортикоидов. Активируют апоптоз представители суперсемейства TNF, которые реализуют свой эффект путем возбуждения
рецепторов. Известны и другие цитокины и механизмы подавления иммунного ответа при критических состояниях организма.
Необходимо отметить, что предложенные на исторической конференции новые определения и концептуальные роли иммуногенной реактивности в развитии G11UH. ИИЯИ шкалы (в частности 1 в шкалу SOFA, рекомендуемую для использования в РФ) не вошли показатели оценки состояния иммуногенной реактивности организма в условиях развития сепсис-индуцированного СПОН. Предшествующий Чикагской конференции и накопленный после ее проведения клинический опыт свидетельствует о необходимости рассматривать изменения иммунного статуса в качестве одного из ключевых патогенетических факторов критических состояний организма. Отметим вместе с тем, что в настоящее время это положение по-прежнему остается дискутабельным. Дело в том, что иммунотерапия показала не только свою эффективность (значительное снижение летальности), например, при менингокок-ковой инфекции, но и несостоятельность при других тяжелых инфекциях. Тем не менее в целях совершенствования диагностики и терапии сепсис-индуцированного СПОН ряд специалистов считают необходимым ввести в перечень критериев данного синдрома показатели системной иммунодепрессии (прежде всего лабораторного характера). Целесообразно также дополнить патогенетическую терапию СПОН современными лекарственными средствами заместительной иммунотерапии в качестве обязательного компонента его комплексного лечения.
Несмотря на то что характер биосинтеза разных типов цитокинов несколько различается между собой, все эти процессы объединяет единое ключевое звено — участие в них NF-kB. Рецепторно-опосредованное воздействие на клетки-продуценты цитокинов различных сигналов (экзо- и эндогенных факторов инфекционного и неинфекционного характера, в том числе цитокинов) включает систему внутриклеточных «цитозольных» механизмов их передачи, приводящих к активации NF-kB.
В настоящее время ядерный фактор транскрипции каппа В (NF-kB) считается ключевым транскрипционным фактором для генов, детерминирующих развитие широчайшего спектра инфекционных и соматических заболеваний. Не является исключением и сепсис-индуцированный СПОН.
NF-kB — вещество белковой природы, которое находится в неактивном, связанном со специфическим ингибитором состоянии в различных типах клеток и может быть экспрессировано в ответ на самые разные стимулы: цитокины, белки острой фазы, регуляторы апоптоза и клеточной пролиферации, бактерии и вирусы, повреждения ДНК, окислительный стресс и многие др. факторы. Стимулированный ими NF-kB приобретает способность перемещаться в ядро и вызывать в нем изменение активности большого количества (более 150) самых разнообразных генов-мишеней, которые могут быть вовлечены в формирование многочисленных физиологических и патологических процессов — иммунных, воспалительных, пролиферативных, апоптоза и т.д. Активированный NF-kB непременно вызывает экспрессию генов, определяющих синтез провоспалительных цитокинов. Он также управляет транскрипцией генов иммунных рецепторов, молекул клеточной адгезии, гематопоэтических ростовых факторов, циклооксигеназы II, контролирует различные гены, необходимые для синтеза протеинов, участвующих в презентации антигена на поверхности клетки. Именно поэтому NF-kB занял центральное место в патогенезе процессов воспаления и иммунных реакций организма.
В цитозоле клетки NF-kB находится в составе неактивного комплекса, включают ингибиторные белки (IkBs). Деградация (фосфорилирование) этих белков под действием цитокинового сигнала приводит к высвобождению NF-kB и его транслокации в ядро. В результате этого усиливается биосинтез цитокинов, БОФ, адгезинов, иммунорегуляторных молекул и др.
Активация NF-kB может быть также инициирована патоген-ассоциированными молекулярными структурами, реализующими свое действие с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR) эпителиоцитов, макрофагов, нейтрофилов.