Участию TLR (TLR-сигнализации) в патогенезе инфекционного поражения организма в настоящее время уделяется большое внимание. TLR изучают с 1996 г. Их рассматривают в качестве основных специализированных клеточных структур, которые способны распознавать различные инфекционные агенты — микробы, вирусы, грибы, некоторые простейшие, продукты их жизнедеятельности (экзотоксины) и распада (эндотоксины). Они способны инициировать на генетическом уровне экспрессию биологически активных веществ — цитокинов, детерминирующих формирование и запуск механизмов неспецифической резистентности организма.
Свое название Toll-подобные рецепторы получили от «toll — странный» (не-мецк. toll — странный; в англ. транскрипции toll-like receptor, TLR). Это название не обусловлено какими-либо их странностями, а появилось оно в момент открытия у дрозофилы гена Toll, когда один из исследователей произнес на немецком языке фразу «Das war ja toll!» («Это было странно!»). Странным можно считать и то, что в английском языке «toll» означает «колокольный звон». Действительно, распознав инфекционную агрессию TLR немедленно «бьют в набат», инициируя на клеточном уровне включение противоинфекционных защитно-приспособительных механизмов организма.
Примечательным представляется тот факт, что TLR (у человека они были открыты в 1997 г.) экспрессируются не только на фагоцитах (моноцитах, тканевых макрофагах и нейтрофилах) и иммунокомпетентных клетках (Т- и В-лимфоцитах). Их обнаруживают и на многих других типах клеток — эпителиальных клетках кишечника, кератоцитах, эпителии дыхательных и мочевыводящих путей, клетках микроглии, способных наряду со специализированными клетками-защитниками, участвовать в формировании противоинфекционной резистентности организма. На количество экспрессированных TLR влияет не только тип клеток, но и уровень их дифференни-ровки, а также — качественная характеристика «патоген-ассоциированных молекулярных образов» (англ.: Patogen Associated Molecular Patterns - PAMPs). Именно так в современной литературе обозначаются патоген-ассоциированные молекулярные структуры, являющиеся лигандами Toll-рецепторов.
У человека выявлено 13 типов Toll-подобных рецепторов (TLRs) от TLR-1 до TLR-13 (предполагается, что на самом деле их примерно в 2-3 раза бол ше). Основная часть TLRs представлена семейством трансмембранных рецептор ' TLR-1, -2, -4, -5, -6, -10, -11. Это семейство TLR обеспечивает распознавание микр°о^' ганизмов, развивающихся вне клеток (бактерий, некоторых простейших и гр Трансмембранные рецепторы состоят из двух доменов: внеклеточного, обесп ющего прямое взаимодействие с лигандами микроорганизмов, продуктами недеятельности или распада, и внутриклеточного (цитоплазматического; трансляцию сигналов активированных Toll-рецепторов. После соединения с лигандом Toll-рецепторы приобретают способность связывать внутриклеточные адаптерные белки, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют фрагмент специфического связывания с активированными TLR.
Выявление вирусов и других внутриклеточных микроорганизмов является основной целью функционирования другого семейства Toll-подобных рецепторов, которые локализованы в цитоплазме (реже) и на внутренних структурах клеток (в области аппарата Гольджи и др.). Это небольшое внутриклеточное семейство объединяет TLR-3, TLR-7 и TLR-9.
Итак, представители суперсемейства TLRs оказываются ключевыми сигнальными молекулами, распознающими разнообразные инфекционные агенты и запускающими механизмы противоинфекционной резистентности организма.
Знаковым событием в изучении видового иммунитета явилось обнаружение TLRs на эндотелиоцитах, эпителиальных клетках кожи и слизистых оболочек. Традиционное представление об эпителиальном покрове тела как о пассивном механическом барьере на пути инфекции обогатилось принципиально новым положением об активном участии эпителия в формировании противоинфекционной резистентности организма. Эпителий, распознав с помощью TLRs инфекционный фактор, детерминирует немедленную мобилизацию механизмов его ликвидации собственными силами или путем привлечения адаптивного иммунного ответа.
Эти события развиваются по следующему сценарию. Эпителиальные клетки вначале с помощью TLRs распознают и идентифицируют патогенный инфекционный фактор, т. е определяют к какому виду микроорганизмов он относится (грамотрица-тельным или грамположительным бактериям, грибам, вирусам и т.п.). Полученная информация передается транскрипционному ядерному фактору NF-kB, который вызывает экспрессию соответствующих генов. Активированные таким образом эпителиальные клетки начинают синтезировать различные биологически активные молекулы, в том числе — цитокины, которые обладая хемоаттрактирующим действием, привлекают к месту внедрения инфекции макрофаги и полиморфно-ядерные лейкоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Они, как и эпителиоциты, активируются, фагоцитируют инфекционный фактор и выделяют при этом свой набор провоспа-лительных медиаторов. Представленный сценарий противоинфекционной защиты рассматривается как проявление видового иммунитета.
Таким образом, TLRs «образраспознающие» рецепторы являются участниками не только видового, но и адаптивного иммунитета.
В литературе обсуждается вопрос о том, что суперсемейство TLRs следит за набором микроорганизмов, оптимальным для жизнедеятельности человека, т.е. влияет на микробный биоценоз. Отсюда следует, что снижение активности TLRs детерминирует чрезмерное развитие условно-патогенной микрофлоры и, как следствие, атипичных форм воспалительных процессов, которые не возникают при нормальной реакадвности организма. Развитие же аллергических и аутоиммунных заболеваний связывают с чрезмерной активацией TLRs.
Итак, современные достижения в области изучения молекулярно-клеточных аспектов жизнедеятельности организма позволяют рассматривать Toll-рецепторную сигнализацию в качестве весьма мощного механизма, определяющего резистентность организма к экзо- и эндогенной инфекции и участвующего в качестве важнейшего патогенетического фактора практически всех инфекционных форм патологии современного человека.