Понятие «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованное изменение функций эндотелиальной выстилки, проявляющееся расстройством регуляции ре гионарного и/или системного кровообращения, увеличением прокоагулянтнои, про агрегантной, антифибринолитической активности крови, повышением провоспали тельного потенциала организма и т. д.

Сепсиоиндуцированный синдром полиорганной недостаточности сосудистой стенки, но и активным регулятором многих жизненно важных процессов.

Гормональный ответ эндотелиальной выстилки (т. е. биосинтез и экспрессия би­ологически активных веществ) способен оказывать регулирующее влияние на сосу­дистый тонус, состояние системы гемостаза, течение воспалительных и метаболиче­ских процессов в организме, иммунный ответ организма и др.

Участие в развитии воспалительного процесса определяется способностью эндотелиоцитов венозных сосудов при действии флогогенных факторов увеличивать свою адгезивность, так как они способны экспрессировать рецепторы к Fc-фрагменту IgG, СЗв, фиксировать хемотаксины (например, С5а), продуцировать адгезивные мо­лекулы и провоспалительные цитокины.

Иммунорегуляторная функция эндотелия детерминирована прежде всего его способностью продуцировать ИЛ-1 и ИЛ-2, необходимые для развертывания им­мунного ответа, а также — большой спектр цитокинов, оказывающих на него модули­рующее влияние.

Эта гормональная активность интактного эндотелия способствует вазодилатации, препятствует гемокоагуляции и тромбообразованию, ограничивает пролифера-тивный потенциал клеток сосудистой стенки. В условиях альтерации, т. е. патогене­тически значимого изменения эндотелия, его гормональный ответ, напротив, способ­ствует вазоконстрикции, гемокоагуляции, тромбообразованию, пролиферативному процессу.

Вся совокупность факторов, вызывающих эндотелиальную дисфункцию, сопро­вождает развитие септической формы СПОН, что вносит соответствующий немалый вклад в его патогенез и проявления.

Эндотелий способен синтезировать и выделять высокоактивное сосудорасширя­ющее вещество, которое вначале получило название «эндотелиальный релаксирую-щий фактор», а впоследствии — оксид азота. Открытие роли оксида азота стало од­ним из значительных достижений последних лет XX столетия (Нобелевская премия, 1998 г.).

В контексте проблемы сепсис-индуцированного СПОН оксид азота рассматрива­ется в качестве одного из существенных факторов его патогенеза, так как эта простей­шая газовая молекула участвует в регуляции иммунитета, сосудистого тонуса (ва-зодилатации), свертывания крови, релаксации гладких мышц бронхов и пищевари­тельного тракта, стресс-реакции (выделяют «стресс-лимитирующую NO-систему»), межнейронных взаимодействий, обеспечивает антимикробную защиту. Помимо это­го, N0 является одним из важнейших медиаторов воспаления. Целевые эффекты NO зависят от количества, места продукции и конкретных условий действия данного соединения. В зависимости от этих факторов NO может оказывать как защитно-при­способительное, так и патогенное действие.

На самом раннем этапе развития воспалительной реакции (как местно-текущей, так и системной; как септической, так и асептической) происходит стимуляция образования NO с помощью конститутивных (eNOS и nNOS) и индуцибельной изофопм фермента NO-синтазы.

Неадекватные, т. е. патогенетически значимые, изменения (как гиперпродукция так и дефицит N0) могут детерминировать развитие эндотелиальной дисфункции и соответствующих нарушений жизнедеятельности организма.

На более позднем этапе воспаления, когда в его патогенез вовлекается большое количество лейкоцитов (следствие увеличенной эмиграции лейкоцитов из сосудов) N0 продуцируется преимущественно с помощью индуцибельной изоформы NO-синтазы, локализованной в лейкоцитах. На этом этапе воспалительного процесса N0 стимулирует синтез и высвобождение провоспалительных интерлейкинов — ИЛ-1 ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, лейкотриенов, хемокинов, которые, в свою очередь, наращивают процесс миграции лейкоцитов.

Будучи включенным в механизмы воспаления, N0 выполняет как провоспалительную, так и противовоспалительную функции. Это связано с тем, что индуци-бельная NO-синтаза обуславливает, с одной стороны, биосинтез противовоспали­тельных интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, а с другой — образование N0 и, соответственно, провоспалительных медиаторов. Представление о двойственной роли N0 в патогенезе воспаления («NO-парадокс») базируется на эксперименталь­ных данных, полученных в опытах на животных, лишенных индуцибельной формы NO-синтазы (отсутствует кодирующий iNOS-ген).

Установлено, что активация индуцибельной NO-синтазы в легких увеличивается под влиянием ряда цитокинов: ИНФ-у, ИЛ-1, TNF-a, а также липополисахаридов и других бактериальных эндотоксинов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что такое увеличение синтеза оксида азота реализуется с участием NF-kB. NO от­носится к факторам антимикробной защиты организма. Он, ингибируя жизненно важные ферменты самых разных микроорганизмов, останавливает их размножение или уничтожает. Очевидно, увеличение количества N0 необходимо для повышения противоинфекционной неспецифической резистентности организма, предотвраще­ния тромбообразования и увеличения кровообращения в легких в условиях разви­тия СПОН. Во многих исследованиях показано, что при воспалении легких в них накапливаются активные формы кислорода, в том числе супероксид анион-радикал, который подавляет вазодилатирующий эффект N0. Продуктом взаимодействия N0 и супероксидного анион-радикала является пероксинитрит — сильнодействующий оксидант, способный повреждать альвеолярный эпителий и легочной сурфактант. Он вызывает разрушение белков и липидов мембран, повреждает эндотелий, увели­чивает агрегацию тромбоцитов, участвует в процессах эндотоксемии.

Вездесущий оксид азота вовлечен также в патогенез другого ключевого коми нента СПОН — синдрома энтеральной недостаточности. На уровне кишечник способен оказывать влияние на формирование воспалительного процесс , нять проницаемость слизистой оболочки, вызывать апоптоз кишечного повреждать ДНК и РНК. Кроме этого, повышенное образование NO приводит к скоплению свободных радикалов и дополняет их местные и системны эффекты.