Понятие «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованное изменение функций эндотелиальной выстилки, проявляющееся расстройством регуляции ре гионарного и/или системного кровообращения, увеличением прокоагулянтнои, про агрегантной, антифибринолитической активности крови, повышением провоспали тельного потенциала организма и т. д.
Сепсиоиндуцированный синдром полиорганной недостаточности сосудистой стенки, но и активным регулятором многих жизненно важных процессов.
Гормональный ответ эндотелиальной выстилки (т. е. биосинтез и экспрессия биологически активных веществ) способен оказывать регулирующее влияние на сосудистый тонус, состояние системы гемостаза, течение воспалительных и метаболических процессов в организме, иммунный ответ организма и др.
Участие в развитии воспалительного процесса определяется способностью эндотелиоцитов венозных сосудов при действии флогогенных факторов увеличивать свою адгезивность, так как они способны экспрессировать рецепторы к Fc-фрагменту IgG, СЗв, фиксировать хемотаксины (например, С5а), продуцировать адгезивные молекулы и провоспалительные цитокины.
Иммунорегуляторная функция эндотелия детерминирована прежде всего его способностью продуцировать ИЛ-1 и ИЛ-2, необходимые для развертывания иммунного ответа, а также — большой спектр цитокинов, оказывающих на него модулирующее влияние.
Эта гормональная активность интактного эндотелия способствует вазодилатации, препятствует гемокоагуляции и тромбообразованию, ограничивает пролифера-тивный потенциал клеток сосудистой стенки. В условиях альтерации, т. е. патогенетически значимого изменения эндотелия, его гормональный ответ, напротив, способствует вазоконстрикции, гемокоагуляции, тромбообразованию, пролиферативному процессу.
Вся совокупность факторов, вызывающих эндотелиальную дисфункцию, сопровождает развитие септической формы СПОН, что вносит соответствующий немалый вклад в его патогенез и проявления.
Эндотелий способен синтезировать и выделять высокоактивное сосудорасширяющее вещество, которое вначале получило название «эндотелиальный релаксирую-щий фактор», а впоследствии — оксид азота. Открытие роли оксида азота стало одним из значительных достижений последних лет XX столетия (Нобелевская премия, 1998 г.).
В контексте проблемы сепсис-индуцированного СПОН оксид азота рассматривается в качестве одного из существенных факторов его патогенеза, так как эта простейшая газовая молекула участвует в регуляции иммунитета, сосудистого тонуса (ва-зодилатации), свертывания крови, релаксации гладких мышц бронхов и пищеварительного тракта, стресс-реакции (выделяют «стресс-лимитирующую NO-систему»), межнейронных взаимодействий, обеспечивает антимикробную защиту. Помимо этого, N0 является одним из важнейших медиаторов воспаления. Целевые эффекты NO зависят от количества, места продукции и конкретных условий действия данного соединения. В зависимости от этих факторов NO может оказывать как защитно-приспособительное, так и патогенное действие.
На самом раннем этапе развития воспалительной реакции (как местно-текущей, так и системной; как септической, так и асептической) происходит стимуляция образования NO с помощью конститутивных (eNOS и nNOS) и индуцибельной изофопм фермента NO-синтазы.
Неадекватные, т. е. патогенетически значимые, изменения (как гиперпродукция так и дефицит N0) могут детерминировать развитие эндотелиальной дисфункции и соответствующих нарушений жизнедеятельности организма.
На более позднем этапе воспаления, когда в его патогенез вовлекается большое количество лейкоцитов (следствие увеличенной эмиграции лейкоцитов из сосудов) N0 продуцируется преимущественно с помощью индуцибельной изоформы NO-синтазы, локализованной в лейкоцитах. На этом этапе воспалительного процесса N0 стимулирует синтез и высвобождение провоспалительных интерлейкинов — ИЛ-1 ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, лейкотриенов, хемокинов, которые, в свою очередь, наращивают процесс миграции лейкоцитов.
Будучи включенным в механизмы воспаления, N0 выполняет как провоспалительную, так и противовоспалительную функции. Это связано с тем, что индуци-бельная NO-синтаза обуславливает, с одной стороны, биосинтез противовоспалительных интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, а с другой — образование N0 и, соответственно, провоспалительных медиаторов. Представление о двойственной роли N0 в патогенезе воспаления («NO-парадокс») базируется на экспериментальных данных, полученных в опытах на животных, лишенных индуцибельной формы NO-синтазы (отсутствует кодирующий iNOS-ген).
Установлено, что активация индуцибельной NO-синтазы в легких увеличивается под влиянием ряда цитокинов: ИНФ-у, ИЛ-1, TNF-a, а также липополисахаридов и других бактериальных эндотоксинов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что такое увеличение синтеза оксида азота реализуется с участием NF-kB. NO относится к факторам антимикробной защиты организма. Он, ингибируя жизненно важные ферменты самых разных микроорганизмов, останавливает их размножение или уничтожает. Очевидно, увеличение количества N0 необходимо для повышения противоинфекционной неспецифической резистентности организма, предотвращения тромбообразования и увеличения кровообращения в легких в условиях развития СПОН. Во многих исследованиях показано, что при воспалении легких в них накапливаются активные формы кислорода, в том числе супероксид анион-радикал, который подавляет вазодилатирующий эффект N0. Продуктом взаимодействия N0 и супероксидного анион-радикала является пероксинитрит — сильнодействующий оксидант, способный повреждать альвеолярный эпителий и легочной сурфактант. Он вызывает разрушение белков и липидов мембран, повреждает эндотелий, увеличивает агрегацию тромбоцитов, участвует в процессах эндотоксемии.
Вездесущий оксид азота вовлечен также в патогенез другого ключевого коми нента СПОН — синдрома энтеральной недостаточности. На уровне кишечник способен оказывать влияние на формирование воспалительного процесс , нять проницаемость слизистой оболочки, вызывать апоптоз кишечного повреждать ДНК и РНК. Кроме этого, повышенное образование NO приводит к скоплению свободных радикалов и дополняет их местные и системны эффекты.