Роль эндотоксемии в развитии критических состояний, в частности ОРДС, не подвергается сомнению. Более того, эндотоксемия является не только прямым патогенетическим механизмом развития ОРДС, но служит и опосредованным детерминирующим фактором, оказывающим влияние на другие составляющие компоненты патогенеза ОРДС.
Так, ранее мы показали роль нарушений центральной и легочной гемодинамики в развитии и прогрессировании ОРДС. При этом сердечную недостаточность можно объяснить токсическим поражением миокарда и расстройством тонуса периферического сосудистого русла, что в свою очередь приводит к нарушению транспорта и потребления кислорода, а также накоплению недоокисленных продуктов и активации системы перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Помимо этого, эндотоксикоз приводит к развитию токсической нефропатии, что усугубляет волемические нарушения, приводит к выраженной гипергидратации и затрудняет коррекцию волемии, а также усугубляет эндотоксикоз за счет нарушения азотовыделительной функции почек.
Наконец, эндотоксикоз оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий легочных капилляров.
Хотя точный патогенез интерстициального отека, являющегося одним из основных патогенетических факторов развития и прогрессирования ОРДС, до конца не ясен, гипотезы включают микроэмболии, активацию комплемента, иммунологические реакции и прямое действие токсинов.
Так, блокада комплемента или синтеза простагландинов способствует выживанию животных с моделями сепсиса и ОРДС. Несомненно, что к повреждению альвеолярной мембраны приводят циркулирующие в крови при перитоните про- теолитические ферменты и бактериальные эндотоксины. При этом интерстициальный отек вызывает повреждение легочного сурфактанта и нарушение функции макрофагов, что провоцирует присоединение инфекции и усугубление эндотоксикоза.
Одним из пусковых моментов ОРДС являются резкие сдвиги баланса вазоактивных веществ, оказывающих влияние на легочную микроциркуляцию, в частности в результате освобождения медиаторов из микроэмболов и форменных элементов крови.
Динамика токсичности крови (время гибели парамеций, мин) при ГФ и в группе сравнения (М±т)
Этап исследований |
Вид детоксикации |
|
ГФ (основная группа) |
ФОП (группа сравнения) |
|
До процедуры |
18,1 ±0,6 |
17,7±1,4 |
После процедуры |
36,2±1,1* |
32,7±2,4* |
Через сутки |
19,1 ±0,9 |
30,1±1,1 |
Контроль |
51,3±3,4 |
В развитии ОРДС большое значение имеет активация калликреин-кининовой системы. Отмечено, что брадикинин увеличивает проницаемость бронхиальных венул. При гипоксемии и повышении содержания простагландина Е2 брадикинин в значительной мере способствует повышению проницаемости микрососудов легких.
Наконец, в патогенезе ОРДС велика роль цитокинов, оказывающих прямое повреждающее действие на микрососуды легких.
В этой связи изучение возможностей ГФ в уменьшении эндотоксикоза как одного из основных факторов патогенеза ОРДС явилось одной из задач работы.
В настоящем разделе мы приводим наши данные, характеризующие возможности ГФ в элиминации мелко- и среднемолекулярных токсинов, а также динамику общей токсичности крови.
Прежде всего, мы изучили динамику интегрального показателя тяжести эндотоксикоза — токсичности крови с помощью парамецийного теста (табл. 9.7). Понятно, что этот тест оценки тяжести эндотоксикоза является весьма относительным, но в то же время он легко реализуем, доступен и достаточно информативен.
Более объективным и достоверным тестом, на наш взгляд, является определение токсичности крови методом гемокультуры по Кахетелидзе (скорость роста лейкоцитарной пленки лабораторного животного на плазме больного). Вместе с тем эта методика весьма трудоемка и дает только ретроспективную оценку детоксикационного эффекта (рис. 9.11).
Динамика концентрации креатинина и мочевины плазмы (в % снижения) при ГФ и ФОП (М±т)
Показатель |
Методы детоксикации и их продолжительность |
|
ГФ (6-8 ч) |
ФОП (1,5 ч) |
|
Мочевина |
53,2±5,0 |
56,3±2,3 |
Креатинин |
57,1 ±6,4 |
34,2±0,2 |
Видно, что общий детоксикационный эффект в обеих группах больных (ГФ и ФОП) при разных методах определения токсичности крови был практически идентичным, однако после ГФ токсичность крови в течение последующих суток практически не менялась, в то время как после ФОП токсичность крови приближалась к исходной уже через сутки. Мы связываем это с тем, что дренирующий эффект ГФ (очищение межклеточного сектора) происходит постепенно в течение всей процедуры, продолжающейся до 8 ч. Дренирующий эффект ФОП, по-видимому, реализуется постепенно в течение суток после процедуры, что по мере очищения межклеточного сектора приводит к повторному повышению токсичности крови. Эта разница в скорости элиминации токсичных веществ у больных перитонитом, осложненным СПОН, включая токсическую нефропатию, на наш взгляд, имеет важное значение при выборе метода детоксикации. Так, при ФОП, в отличие от ГФ, плазма крови быстрее очищается от мочевины, чем головной мозг, что связано с низкой проницаемостью гематоэнцефалического барьера для мочевины. Это может проявляться возникновением осмотического градиента между мозгом и кровью, что вызывает перемещение жидкости в мозг, усиливая проявления токсического и гипоксического отека мозга. При проведении интенсивного плазма- фереза токсичность крови снижается на 60,7±2,9% за значительно более короткий промежуток времени (60—90 мин) по сравнению с ГФ (6—8 ч) (табл. 9.8).
Динамика церебральной фракции МОС при ФОБ
Данные табл. 9.8 свидетельствуют, что при ГФ снижение концентрации креатинина и мочевины плазмы происходит за значительно больший промежуток времени (6—8 ч), что, безусловно, благотворно влияет на выравнивание осмотического градиента по обе стороны гематоэнцефалического барьера.
Характерно, что в процессе ГФ не отмечена отрицательная динамика со стороны кровообращения мозга. Церебральная фракция минутного объема мозга, измеренная методом реоэнцефалографии, после проведения ГФ практически не менялась, в то время как после ФОП церебральная фракция возрастала с 13,9±0,5 до 15,9+0,3%
Исследование концентрации средних молекул, в состав которых, как известно, входит фактор некроза опухолей (TNF-a), фактор депрессии миокарда и другие цитокины, подтвердило полученные выше данные. При достаточном объеме ГФ (25 л ультрафильтрата) концентрация средних молекул снижается до физиологической нормы и не повышается в течение последующих суток (рис. 9.13).
В группе сравнения концентрация средних молекул приближалась к физиологической норме при объеме плазмафереза 1464,3±113,4 мл, однако повышалась практически до исходных значений в течение суток после процедуры.
Динамика TNF-a несколько отличалась от динамики общего пула средних молекул. Видно, что достоверное снижение концентрации средних молекул отмечено при объеме ГФ более 10 л. Концентрация TNF достоверно снижалась уже при объеме ультрафильтрата 5—10 л, и в дальнейшем даже несколько повышалась. Возможно, это обусловлено свойствами гемофильтрационной мембраны, контакт крови с которой может провоцировать продукцию цитокинов.
Таким образом, ГФ является эффективным методом экстракорпоральной детоксикации, позволяющим активно бороться с синдромом эндогенной интоксикации у больных перитонитом. ФОП является не менее эффективным методом экстракорпоральной детоксикации. Однако у больных перитонитом, осложненным СПОН, преимущество следует отдавать ГФ, которая при токсической нефропатии позволяет, с одной стороны, более физиологично замещать выделительную функцию почек, с другой — не сопровождается развитием синдрома «обратного тока мочевины».
Известно, что у больных с гнойно-септическими осложнениями заболеваний органов брюшной полости происходит активация ПОЛ. Установлено, что именно активация этого процесса является одной из причин гибели клеток при гнойно-септических заболеваниях.
Основными механизмами феномена гипоксической активации липидной пе- роксидации является образование кислородных радикалов вследствие снижения уровня НАДФ, катехоламинов, гипоксантина, увеличение ксантин-оксидазной активности, непосредственная стимуляция пероксидации вследствие ацидоза, дефицит антиоксидантов, активация липаз и оксигеназ.
Установлено также, что активация липидной пероксидации имеет место в случае взаимосвязи тканевой гипоксии с декомпенсированным лактат-ацидозом, что, безусловно, присутствует при ОРДС.
Считается, что исследование продуктов ПОЛ при гнойно-септических процессах, в частности при перитоните, позволяет оценить тяжесть эндотоксикоза и прогнозировать исход заболевания. Кроме того, активность ПОЛ позволяет судить о тяжести гипоксии при ОРДС.
В этой связи мы изучили влияние ГФ на активность ПОЛ у 18 больных перитонитом, осложненным СПОН, составным компонентом которого был острый респираторный дистресс-синдром.
В результате проведенных исследований нами установлена активация начального звена ПОЛ в крови — повышение уровня гидроперекисей липидов как в сыворотке крови, так и в эритроцитах.
Поскольку эритроцитарная мембрана отражает функциональное состояние клеточных мембран организма, можно полагать, что и в других органах происходит активация этого звена ПОЛ.
Отсутствие заметного накопления МДА у больных перитонитом в эритроцитах при СПОН обусловлено, по-видимому, значительным использованием одного из мощных антиоксидантов — а-токоферола, исходные показатели которого были резко снижены у больных как в плазме, так и в эритроцитах (см. рис. 9.16). При этом индекс обеспеченности токоферолом составил в плазме 55±1,2%, в эритроцитах — 25±1,1%.
После проведения ГФ в целом отмечена положительная динамика показателей ПОЛ. Так, выявлено снижение концентрации гидроперекисей в сыворотке крови на 9,1+0,2%, МДА в сыворотке крови на 27,6+3,7%, повышение концентрации а-токоферола в сыворотке на 34,4±3,15%. Индекс обеспеченности а-токоферолом после проведения ГФ (табл. 9.9) вырос в сыворотке крови на 32,9±0,4%, в эритроцитах — на 19,4±1,2%.
Влияние ГФ на показатели ПОЛ (М±т)
Показатель |
ДоГФ |
После ГФ |
Гидроперекиси сыворотки, ед. опт. пл. |
2,42±0,17 |
2,20±0,15 |
Гидроперекиси в эритроцитах, ед. опт. пл. |
2,34±0,3 |
2,10±0,15 |
МДА сыворотки, нМ/л |
4,21 ±0,2 |
3,05±0,17* |
МДА в эритроцитах, нМ/л |
1,71 ±0,1 |
1,30±0,09* |
а-токоферол сыворотки, мкМ/л |
14,8±1,2 |
19,9±1,2* |
а-токоферол в эритроцитах, мкМ/л |
2,35±0,2 |
2,8±0,3 |
Индекс Хорвитта |
2,88±0,1 |
3,8 + 0,04* |
Таким образом, удаление конечных продуктов ПОЛ и повышение обеспеченности организма а-токоферолом (повышение антиоксидантной защиты организма) является патофизиологическим механизмом лечебного действия ГФ, нивелирующей тканевую гипоксию при ОРДС у больных с тяжелыми гнойно-септическими осложнениями заболеваний органов брюшной полости.