Антиэпилептические препараты

В этой главе рассматриваются механизмы действия, показания к назначению, фармакокинетика и возможности применения в клинической практике основных антиэпилептических препаратов (АЭП). Описание препаратов расположено в алфа­витном порядке. Основные принципы фармакологической терапии эпилепсии, пре­параты выбора в лечении различных типов приступов и принципы отмены антиэпи­лептических препаратов рассматриваются в главе 10.

Механизм действия

Антиэпилептическая активность применяемых в настоящее время антиконвуль- сантов обусловлена различными комбинациями механизмов действия.

Действие на натриевые каналы

Для формирования потенциала действия и распространения его по аксону необ­ходим транспорт ионов натрия во внутриклеточную среду через натриевые каналы. Натриевые каналы могут находиться в трех состояниях: (а) состояние покоя (потен­циальная возможность осуществления транспорта ионов натрия); (б) активное со­стояние (происходит транспорт ионов натрия через мембрану); (в) неактивное со­стояние (транспорт ионов натрия невозможен). После активации часть натриевых каналов на некоторое время переходит в неактивное состояние. При повторных ак­сональных разрядах в неактивное состояние переходит такое количество натриевых каналов, которое необходимо для прекращения распространения потенциала дейст­вия по аксону. Некоторые антиэпилептические препараты стабилизуют натриевые каналы в неактивной форме и предотвращают их возвращение в активное состояние. Это, в свою очередь, препятствует распространению повторных разрядов по аксону. Такие АЭП, как фенитоин и карбамазепин, фелбамат, ламотриджин, топирамат, ок­скарбазепин, вальпроаты и зонизамид, вызывают дозозависимое уменьшение возбу­димости (перевод каналов этого типа в неактивное состояние) вольтаж-зависимых натриевых каналов.

Действие на рецепторы у-аминомасляной кислоты (ГАМК)_Д

Соединение у-аминомасляной кислоты (ГАМК) с ГАМК-рецептором (ГАМК_д-ре- цептором) облегчает транспорт ионов хлора (CL^-) через каналы для ионов хлора (СЬ~-каналы) внутрь клетки. Ионы хлора отрицательно заряжены, поэтому их тран­спорт во внутриклеточную среду вызывает сдвиг внутриклеточного потенциала от уровня покоя в сторону негативности, затрудняя процесс деполяризации. Некоторые антиэпилептические препараты усиливают ГАМК-опосредованный транспорт ионов хлора, являясь агонистами ГАМК_д-рецепторов. На ГАМК_д-рецепторах имеются ло- кусы для связывания бензодиазепиновых препаратов и барбитуратов. Активация бензодиазепиновых рецепторов повышает частоту открытия каналов для ионов хло­ра. Активация барбитуратных рецепторов повышает продолжительность раскрытия хлорных каналов. Действие многих АЭП осуществляется посредством усиления ин­гибиторных (тормозных) влияний или повышения активности ГАМК. Это достига­ется за счет прямого действия препаратов в сайте ГАМК_Д, алостерической модуля­ции потоков ионов хлора (барбитураты, бензодиазепины и фелбамат), подавления обратного захвата ГАМК в нейронах и клетках глии (тиагабин) или блокирования метаболического распада ГАМК (вигабатрин). Вальпроаты и габапентин повышают синтез и усиливают обмен ГАМК.

Действие на вольтаж-зависимые кальциевые каналы

Ионы кальция (Са²⁺) положительно заряжены, их транспорт внутрь клетки уменьшает поляризацию мембраны. Т-кальциевые каналы, низкопороговые и бы­стро инактивирующиеся, играют роль пейсмейкеров нормальной ритмической ак­тивности мозга, особенно в таламусе. Т-кальциевые каналы, вероятно, также играют важную роль в формировании пик-волновых разрядов с частотой 3 Гц при абсансах (но не при других типах приступов). Препараты, ингибирующие кальциевые каналы, особенно эффективны в лечении абсансов.

L-, N-, Р-, R- и Q-кальциевые каналы, в отличие от низкопороговых Т-каналов, активируются при высоком напряжении. Мишенью действия леветирацетама, ла­мотриджина, фенобарбитала, фелбамата и топирамата служат высоковольтажные кальциевые каналы. Габапентин и прегабалин связываются с <х₂5-субъединицей P/Q-вольтаж-зависимых кальциевых каналов. В результате габапентин и прегабалин уменьшают кальциевые потоки в нервных окончаниях, что приводит к уменьшению высвобождения глутамата, норадреналина и субстанции Р.

Антагонисты рецепторов глутамата

Возбуждение нервной системы человека обусловлено, главным образом, при­соединением возбуждающей аминокислоты глутамата к трем типам ионотропных рецепторов глутамата: N-метил-О-аспартат (NMDA), а-амино-З-гидрокси-5-метил- 4-изоксазол пропионат (АМРА) и каинат-рецепторам. Связывание глутамата с эти­ми рецепторами облегчает проведение натрия и кальция внутрь клетки и транспорт ионов калия из клетки. Умейынение негативности потенциала покоя мембраны уменьшает электрическую стабильность клетки. Некоторые антиэпилептические препараты действуют как антагонисты одного или нескольких типов рецепторов глу­тамата. Фелбамат оказывает двойное действие, блокируя NMDA-рецепторы и уси­ливая ГАМКергический эффект. Топирамат уменьшает возбудимость не-NMDA (АМРА) и каинатных рецепторов.

Другие механизмы

В последние годы стало известно о существовании еще одной мишени дейс­твия АЭП — Н-канал (индуцированный гиперполяризацией, зависимый от цик­лических нуклеотидов). Н-канал характеризуется высокой проницаемостью для ионов натрия и стабилизирует потенциал мембраны, смещая его в направлении потенциала покоя, препятствуя тенденциям как к гиперполяризации, так и к де­поляризации мембраны. Такие АЭП, как ламотриджин и габапентин, оказывают влияние на Н-каналы, усиливая потоки катионов, активированные гиперполяри­зацией.

Механизм действия леветирацетама в настоящее время не до конца изучен. Однако, известно, что препарат блокирует кальциевые каналы N-типа и препятству­ет ингибирующему действию негативных алостерических модуляторов цинка и бе- та-карболинов на нейрональные ГАМК- и глицин-зависимые ионные токи в нейро­нах. Кроме того, препарат связывается с синаптическим протеином (SV2). Однако в настоящее время не известно, каким образом связывание с синаптическим протеином (SV2) приводит к снижению возбудимости (или активации ингибирующих влияний).