Основные фармакокинетические принципы антиэпилептической терапии при эпиллепсии

Понимание основных принципов фармакокинетики и фармакодинамики антиэ­пилептической терапии необходимо для выбора оптимального метода лечения паци­ента с эпилепсией.

Фармакокинетика изучает действие препаратов в организме во времени, вклю­чая процессы всасывания (абсорбции), распределения, локализации препарата в тка­нях органов, биотрансформации и экскреции. Фармакодинамика — изучение био­химических и физиологических эффектов препаратов и механизмов их действия, включая корреляцию действия и эффектов препаратов с их химической структурой. Фармакокинетические параметры играют основную роль при определении дозы, кратности приема препарата в сутки и времени до установления равновесной кон­центрации. В то же время изучение фармакодинамики позволяет получить инфор­мацию об эффективности и побочных эффектах применяемых препаратов. Другими словами, под фармакокинетикой понимают воздействие «организма на препарат» (т.е. процессы, которые происходят с препаратом в организме человека), а под фар­макодинамикой — воздействие препарата на организм человека.

Биодоступность — степень поступления препарата в ткани-мишени (его доступ­ность для тканей-мишеней) после введения. Биодоступность зависит от абсорбции и пресистемного (или первичного) метаболизма в печени (при пероральном приеме препарата). В целом для большинства антиэпилептических препаратов характерна хорошая абсорбция (они хорошо всасываются в ЖКТ). Габапентин представляет со­бой исключение: скорость абсорбции зависит от дозы этого препарата. Габапентин поступает в кровь из кишечника посредством насыщаемой транспортной системы (L-аминокислотный комплекс). В связи с дозозависимой биодоступностью концен­трация препарата в плазме не находится в прямой зависимости от введенной дозы препарата, и при повышении дозы габапентина не наблюдается пропорционального нарастания уровня препарата в крови.

По сравнению с взрослыми абсорбция лекарственных препаратов снижена у новорожденных, однако повышена у детей. Прием пищи снижает скорость абсор­бции (но не общее количество всасываемого препарата), а быстрый транзиторный переход препарата через кишечник может приводить к снижению уровня препа­рата в крови. В большинстве случаев не имеет принципиального значения, вво­дится ли препарат вне приема пищи или вместе с пищей. Однако рекомендуется постоянно придерживаться одного (любого) из двух условий: пациенты должны регулярно принимать препарат либо вместе с едой, либо вне приема пищи. Так как быстрая абсорбция тиагабина может привести к появлению признаков токсиче­ского действия (побочных эффектов), рекомендуется всегда принимать тиагабин вместе с едой.

Пиковая (максимальная) концентрация антиэпилептического препарата (Стах) зависит от скорости абсорбции (рис. 11.3). В период времени, когда поддерживается Стах в крови, наиболее вероятно максимально выраженное терапевтическое дейст­вие препарата, но также наиболее вероятно и появление побочных эффектов. Однако в зависимости от фармакодинамического профиля препарата при достижении Стах признаки максимальной терапевтической эффективности и токсического действия могут быть выражены или отсутствовать. Например, для таких препаратов, как вига­батрин (ингибирующих ГАМК-трансаминазу), может отмечаться слабая корреляция между выраженностью токсического действия, эффективностью и концентрацией препарата в плазме.

К одним из наиболее важных свойств препарата относится клиренс. Клиренс отражает способность организма к полной элиминации препарата из определенно­го объема жидкости (обычно плазмы) в единицу времени. Возможно определение клиренса для определенных органов, таких как печень или почки. Общий клиренс — это суммарный клиренс разных органов, участвующих в элиминации препарата (т.е. почечный и печеночный клиренс). Общий клиренс определяет равновесную сывороточную концентрацию препарата в крови:

Концентрация = Биодоступность х Доза/Общий клиренс

Клиренс имеет важное значение как параметр, оценивающий возраст-зависимые изменения элиминации препарата. Хотя период полувыведения (период, на протя­жении которого концентрация препарата в плазме снижается в 2 раза по сравнению с исходной) служит важным фармакокинетическим параметром, его значение зави­сит от объема распределения (VD), отражающего распределение препарата в орга­низме (между кровью и тканями, в особенности). Объем распределения (VD) — это количество препарата, содержащееся в организме, поделенное на его концентрацию в крови. Препараты, хорошо растворимые в липидах, имеют наиболее высокий объем распределения. В то же время, препараты, не растворимые в липидах, остаются в кро­ви и имеют низкий объем распределения. Период полувыведения определяется как Туг = 0,693 VD/Общий клиренс (Cls)

Так как объем распределения значительно варьирует в зависимости от возраста, объема и распределения жировой ткани в организме, он не способен адекватно оце­нить длительные изменения клиренса (выведения препарата из организма) во време­ни. Однако период полувыведения является практически значимым фармакокинети­ческим параметром.

Равновесное состояние — это состояние динамического равновесия, в котором находится препарат. При этом скорость выведения препарата из организма равна