Механизм действия. Показания к применению, преимущества и недостатки препарата
Диастат — диазепам в форме геля для ректального введения — предназначен для применения в отдельных случаях у пациентов, резистентных к антиэпилептической терапии, постоянно получающих АЭП, но нуждающихся в периодическом введении диазепама для купирования эпизодов тяжелых эпилептических приступов. Родственники больного могут быстро вводить диазепам в этой форме при первой необходимости, что снижает вероятность развития следующих приступов и уменьшает необходимость проведения интенсивной терапии. Сонливость — наиболее частый побочный эффект препарата.
Таблица 11.5. Дозы антиэпилептических препаратов у взрослых пациентов (старше 16 лет)
|
Препарат |
Стартовая доза (мг в сутки) |
Режим дозирования (количество приемов препарата в сутки) |
Скорость наращивания дозы (увеличение суточной дозы (мг)/ временной интервал) |
Поддерживающая доза (мг в сутки) |
Максимальная доза (мг в сутки) |
Терапевтическая концентрация препарата в плазме (мкг/мл) |
|
Карбамазепин (Тегретол) |
200 |
Карбатол или Тегретол ЦР — 2 раза в день, другие формы — 3 раза вдень |
200/неделя |
600-1200 |
1600 |
4-12 |
|
Клобазам (Фризиум) |
10 |
2 раза в день |
5/неделя |
20-40 |
80 |
Не установлена |
|
Клоназепам (Клонопин) |
1,5 |
3 раза в день |
0,5/4 дня |
2-6 |
20 |
0,02-0,08 |
|
Диазепам (Диастат) |
см. текст |
|
|
|
|
|
|
Этосуксимид (Заронтин) |
500 |
3 раза в день |
250/неделя |
1000-2000 |
|
40-120 |
|
Габапентин (Нейронтин) |
300 |
3 раза в день |
300/день |
900-3600 |
- |
Не установлена |
|
Ламотриджин (Ламиктал) |
см. текст |
2 раза в день |
см. текст |
см.текст |
700 |
Не установлена |
|
Леветирацетам (Кеппра) |
10001 |
2 раза в день |
1000/2 недели |
1000-3,000 |
3000 |
Не установлена |
|
Окскарбазепин (Трилептал) |
600 (монотерапия); 600 (как дополнительный препарат) |
2 раза в день 2 раза в день |
300/3 дня 300-600/3 дня |
1200 1200 |
2400 2400 |
Не установлена Не установлена |
|
Фенобарбитал |
90 |
1 раз в день |
30/4 недели |
90-120 |
- |
10-40 |
|
Фенитоин (Дилантин) |
5 мг/кг в сутки |
1 раз в день2 |
30—1003/4 недели |
300-500 |
|
10-20 |
|
Примидон (Мизолин) |
100-125 |
3 раза в день |
50 мг/неделя |
750-1000 |
2000 |
5-12 |
|
Прегабалин (Лирика) |
75-150 |
2 раза в день |
50 мг/неделя |
150-600 |
600 |
Не установлена |
|
Зонизамид (Зонегран) |
100 |
2 раза в день |
100 мг/2 недели |
100-400 |
400 |
Не установлена |
|
Тиагабин (Габитрил) |
4 |
2—4 раза в день |
4—8/неделя |
32р56 |
56 |
Не установлена |
|
Топирамат (Топамакс) |
25-50 |
2 раза в день |
см. текст |
200-400 |
1600 |
Не установлена |
|
Вальпроевая кислота (Депакин, Депакот) |
1000 |
Вальпроевая кислота: 3 раза в день; Дивальпроат натрия: 2 раза в день |
250/неделя |
1000-3000 |
4000 (60 мг/кг в сутки) |
50-150 |
|
1 — более низкая стартовая доза может уменьшить вероятность побочных эффектов, наблюдаемых в начале терапии (см.текст) 2 — при приёме антиконвульсанта 1 раз в день препарат обычно назначается перед сном, чтобы избежать появления побочных эффектов, связан ных с достижением пиковой концентрации в плазме 3 — доза увеличивается по 100 мг в сутки, если концентрация в плазме ниже 10 мг/мл, и по 30-50 мг в сутки, если концентрация в плазме выше 10 мг/мл. |
||||||
Фармакокинетика
После ректального введения Диастат хорошо всасывается. Минимальная концентрация в плазме, обеспечивающая противосудорожное действие (200 нг/мл), достигается через 15 мин, а пиковая концентрация диазепама — через 90 мин. Абсолютная биодоступность Диастата после ректального введения составляет 90% от биодоступности диазепама при внутривенном введении. Фармакокинетика диазепама, выделенного из Диастата, сходна с фармакокинетикой диазепама в других лекарственных формах. Десметил-диазепам — основной активный метаболит диазепама. Деметилирование происходит с участием изоформ цитохрома Р-450 (CYP) 2С19 и ЗА4. Период полувыведение диазепама составляет 46 ч, а период полувыведения десметил-диазепама — 71ч. Как диазепам, так и десметил-диазепам активно связываются с белками плазмы (95—98%).
Режим дозирования у детей и взрослых пациентов
Рекомендуемые дозы зависят от возраста и массы тела: от 2 до 5 лет — 0,5 мг/кг; 6—11 лет — 0,3 мг/кг; у пациентов старше 12 лет — 0,2 мг/кг. У пожилых и ослабленных пациентов рекомендуется снижение дозы (в связи со снижением клиренса диазепама) для уменьшения риска развития седативного эффекта и атаксии. Дополнительная информация представлена в инструкции по применению препарата (внутри упаковки).
Формы выпуска
Диастат (ректальный гель диазепама) — нестерильный гель диазепама, выпускаемый в виде системы для ректального введения, содержащей одну дозу препарата. Система включает пластмассовый аппликатор с эластичным наконечником удобной формы двух размеров (для детей и взрослых пациентов). Выпускаются аппликаторы, начиная с 2,5 мг, и далее с повышением дозы по 2,5 мг до 20 мг.
Е. Побочное действие
Наиболее частым побочным эффектом Диастата, зарегистрированным в клинических испытаниях, является сонливость (23%). Реже встречаются такие побочные эффекты, как головокружение, головная боль, боль в животе, нервозность, вазодила- тация, диарея, атаксия, эйфория, нарушение координации движений, астма, ринит, и сыпь (возникающая у 2—5% пациентов). У 2 из 573 пациентов отмечено развитие гиповентиляции.
Лекарственные взаимодействия
Другие психотропные препараты (включая барбитураты, вальпроевую кислоту, наркотические средства, феиотиазины, ингибиторы моиоаминоксидазы и другие антидепрессанты) могут потенцировать действие (особенно седативиый эффект) диазепама. Клиренс диазепама может уменьшаться при одновременном применении циметидина. Так как исследования in vitro позволяют предположить, что диазепам метаболизируется при помощи CYP 2С19 и CYP ЗА4, лекарственные препараты, также метаболизирующиеся при помощи этих изоформ, могут оказывать влияние на клиренс диазепама, и наоборот.
Особые указания
Клиренс диазепама снижается у пациентов с нарушением функции печени и в пожилом возрасте. Фармакокинетика диазепама у пациентов с нарушением функции почек не исследовалась.
Беременность и лактация
Существуют сообщения о повышенном риске развития врожденных мальформа- ций у детей, матери которых длительно принимали диазепам в первом триместре беременности. Однако не известно, ассоциируется ли с таким же риском однократный прием препарата. Риск для матери и плода, связанный с развитием эпилептического статуса, настолько высок, что, по всей видимости, применение препарата в случае необходимости целесообразно.
Так как диазепам и его метаболиты могут сохраняться в грудном молоке в течение длительного времени после однократного применения Диастата, следует рекомендовать пациентам прекращение грудного вскармливания на этот период.