Показания к применению, преимущества и недостатки препарата
Фенитоин назначается в виде инициальной монотерапии или как дополнительный препарат при политерапии для лечения сложных фокальных и тонико-клонических (вторично-генерализованных) приступов. При проведении сравнительных исследований старых антиэпилептических препаратов оказалось, что фенитоин — один их двух наиболее безопасных и эффективных препаратов для лечения этих типов приступов (вторым препаратом является карбамазепин). Фенитоин также эффективен в лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов. Парентеральное введение фенитоина применяется в лечении эпилептического статуса (см. главу 12). Седативное действие фенитоина относительно слабо выражено (и сходно с таковым при приеме карбамазепина); тяжелые побочные эффекты наблюдаются редко. Препарат может вводиться парентерально; введение нагрузочной дозы возможно пероральным, внутримышечным или внутривенным путем. Фенитоин — недорогой препарат, и для большинства взрослых пациентов достаточно однократного приема препарата в сутки. На фоне приема фенитоина возможно появление обратимой гиперплазии десен и других косметических побочных эффектов (гирсутизм, акне, огрубение черт лица).
Фармакокинетика
После перорального приема 85% оригинального фенитоина (Дилантин в капсулах по 100 мг пролонгированного действия (с замедленным высвобождением)) медленно всасывается в течение 24 часов. При внутримышечном введении раствора фенитоина натрия для инъекций препарат медленно абсорбируется, с непостоянной скоростью (неравномерно), в то время как фосфенитоин (см. раздел 15. Г. 2) при внутримышечном введении всасывается быстро и полностью. Фенитоин связывается с белками на 69—96% и проходит биотрансформацию в печени. Для фенитоина характерна нелинейная фармакокинетика, которой обусловлены следующие особенности: (а) изменение плазменной концентрации препарата (повышение или снижение) происходит быстрее, чем изменение (повышение или снижение) дозы; (б) после изменения дозы период достижения стабильной концентрации может варьировать от 5, до 28 дней; (в) исходя из концентрации фенитоина в плазме при приеме определенной дозы нельзя предсказать, какой будет концентрация на другой дозе препарата.
Формы выпуска
Для перорального приема
Оригинальный фенитоин (Дилантин) выпускается в виде капсул (30 мг) с быстрым высвобождением, капсул (100 мг) с замедленным высвобождением и таблеток (50 мг). Генерический фенитоин выпускается в виде капсул 100, 200 и 300 мг (с замедленным высвобождением). Существует также жидкая форма (сироп) для перорального приема (125 мг/5 мл).
Для парентерального введения
К лекарственным формам фенитоина для парентерального введения относятся раствор фенитоина натрия для инъекций (Дилантин и генерический фенитоин; 50 мг/мл) и фосфенитоин (Церебикс; 50 мг эквивалента фенитоина в 1 мл).
Стандартный раствор фенитоина натрия для инъекций плохо растворяется в воде. После внутримышечного введения препарат медленно и неравномерно всасывается и может вызвать местное повреждение тканей. Фосфенитоин — растворимое в воде фосфатное производное (сложный эфир) фенитоина; препарат быстро и равномерно всасывается при внутримышечном введении, повреждающее действие на окружающие ткани выражено минимально. Таким образом, при внутримышечном введении фосфенитоин имеет преимущества перед раствором фенитоина натрия для инъекций. Попав в кровяное русло, фосфенитоин расщепляется щелочной фосфата- зой эритроцитов и клеток печени с высвобождением фенитоина. Внутримышечное введение фосфенитоина может заменять пероральное или внутривенное введение фенитоина при необходимости кратковременного поддержания терапевтического уровня препарата в крови или введения нагрузочной дозы фенитоина.
Фенитоин может вводиться внутривенно при необходимости кратковременного поддержания терапевтического уровня препарата в крови или введения нагрузочной дозы препарата. Фенитоин натрия для инъекций не растворим в стандартных растворах для внутривенного введения (требуется введение препарата без растворения), поэтому возможно развитие местного раздражения и флебита в области введения, а также синдрома «багровых перчаток1» (сужение кровеносных сосудов в области кисти с повреждением тканей в дистальных отделах рук). Фосфенитоин обладает преимуществами перед фенитоином натрия, так как легко растворяется в любых стандартных растворах для внутривенного введения; кроме того, гипотензия и местное раздражающее действие выражено значительно меньше при приеме фосфенитоина, чем фенитоина.
Парентеральное введение фосфенитоина, фенитоина и введение нагрузочной дозы подробно обсуждается в главе 12.
Режим дозирования у детей и взрослых пациентов
Стартовая доза фенитоина у взрослых, как правило, составляет 300 мг в сутки при применении формы с замедленным высвобождением и однократном приеме препарата в сутки (табл. 11.4 и 11.5). Предпочтительным методом подбора стартовой дозы является расчет дозы по массе тела — 5 мг/кг в сутки, так как фармакокинетика фенитоина зависит от дозы. Поэтому доза 300 мг в сутки соответствует массе тела пациента 60 кг. Для большинства пациентов с массой тела 70 кг эта доза является недостаточной. У некоторых пациентов дозу фенитоина с замедленным высвобождением необходимо делить на 2 приема в сутки: (а) при появлении выраженных токсических побочных эффектов, связанных с пиковой концентрацией препарата в плазме при однократном приеме в сутки; (б) у пациентов детского возраста, так как у детей период полувыведения фенитоина короче, чем у взрослых; (в) в том случае, если оптимальный контроль над приступами пе может быть достигнут при однократном приеме препарата в сутки (приступы могут возникать в период снижения концентрации фенитоина в плазме). Пациенты, получающие фенитоин с быстрым высвобождением (т.е. формы препарата, для которых нет указаний на замедленное высвобождение вещества), должны принимать препарат 2 раза в день. Так как фармакокинетика фенитоина зависит от концентрации, многие авторы предлагают при наращивании дозы пользоваться следующими правилами: (а) суточная доза может повышаться только на 30 или 50 мг, если концентрация фенитоина в плазме составляет 10 мкг/мл или выше; (б) после изменения дозы фенитоина стабильная концентрация в плазме устанавливается в течение 28 дней, поэтому в этот период дальнейшее изменение дозы нецелесообразно.
Побочное действие
Местное побочное действие проявляется в виде симптомов раздражения желудка, что во многих случаях можно уменьшить при приеме препарата вместе с пищей.
Основные дозозависимые побочные эффекты включают нистагм, атаксию, дизартрию и седативный эффект. Высокая концентрация препарата в плазме может ассоциироваться с изменением психического состояния, варьирующего от дисфории и легкой спутанности сознания до комы, с развитием хореиформных гиперкинезов, наружной офтальмоплегии и повышением частоты приступов. Идиосинкразические реакции наиболее часто проявляются в виде кожной сыпи (как правило, сыпь по характеру кореподобная и появляется в первые 12 недель лечения). К редким нобочным эффектам фенитоина относятся агранулоцитоз, тром- боцитопения, апластическая анемия, синдром Стивенса—Джонсона, гепатит, нефрит, псевдолимфома, тиреоидит, системная красная волчанка, и гипергликемия. Гиперплазия десен формируется приблизительно у 20% пациентов, длительно получающих фенитоин. При гиперплазии десен необходимо тщательное соблюдение гигиены полости рта. В редких случаях приходится прибегать к гингивэктомии. Гиперплазия десен обычно претерпевает обратное развитие через несколько месяцев после отмены фенитоина. С приемом фенитоина также связывают гирсутизм, акне и огрубение черт лица, однако достоверные научные доказательства существования причинно-следственной связи между приемом фенитоина и любыми из этих побочных эффектов отсутствуют. С длительным приемом фенитоина связывают некоторые изменения лабораторных показателей (обычно без клинических проявлений) — уменьшение уровня фолиевой кислоты, витамина К, витамина D и иммуноглобулина А, снижение плотности костной ткани, снижение скорости проведения возбуждения по нервам и снижение уровня щелочной фосфатазы в крови.
Лекарственные взаимодействия
Добавление к терапии фенитоина может привести к кратковременному повышению концентрации в плазме варфарина (и в результате — к удлинению про- тромбинового времени), снижению концентрации бензодиазепинов, галоперидола, гризеофульвина, противовирусных препаратов и цитостатиков, циклоспорина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фелбамата, ламотриджина, тиагабина, топира- мата, зонизамида, окскарбазепина, оральных контрацептивов, кортикостероидов, дигоксина, трициклических антидепрессантов, варфарина (при длительном применении), метадона и теофиллина. Карбамазепин, фелбамат, флюконазол, флюоксетин, циметидин, варфарин, омепразол, трициклические антидепрессанты, хлорамфени- кол, изониазид и дисульфирам могут повысить концентрацию фенитоина; снизить концентрацию фенитоина в плазме могут экстракт «травы святого Джона»[2], рифам- пицин, антацидные препараты и вальпроевая кислота (концентрация свободного фенитоина в плазме не изменяется).
Особые указания
Риск интоксикации фенитоином практически не повышен при заболеваниях почек, однако при этом выявляется достаточно высокая концентрация несвязанного фенитоина в плазме и может потребоваться периодическое повторное ее измерение. При заболеваниях печени отмечено некоторое повышение риска интоксикации фенитоином.
Беременность и лактация
Отсутствуют достоверные данные относительно риска применения фенитоина во время беременности. Существуют сообщения о повышенном риске развития врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали антиэпилептические препараты во время беременности. Поэтому в каждом случае необходимо оценивать соотношение пользы и риска, связанных с применением препарата во время беременности.
Препарат проникает в грудное молоко. Риск неблагоприятного воздействия на младенца, получающего грудное молоко, неизвестен. В каждом случае необходимо оценивать соотношение преимуществ грудного вскармливания, риска, связанного с воздействием препарата на ребенка, и риска для матери, связанного с отменой препарата.