Показания к применению, преимущества и недостатки препарата
Топирамат назначается как дополнительный препарат при политерапии фокальных, первично генерализованных тонико-клонических приступов и эпилептических приступов при синдроме Леннокса—Гасто у пациентов старше 2 лет. Топирамат одобрен для применения в инициальной монотерапии пациентов 10 лет и старше с фокальными или первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. Топирамат также разрешен к применению как препарат для профилактического лечения мигрени. В табл. 10.2 представлено сравнение препаратов, применяющихся при фокальных приступах. Эффективность топирамата была наибольшей в контролируемых исследованиях при лечении пациентов с резистентными фокальными
приступами. Взаимодействие топирамата с другими АЭП выражено незначительно. Препарат может назначаться 2 раза в день. В то время как некоторые антиконвуль- санты могут вызывать выраженное повышение массы тела, топирамат ассоциируется со снижением веса. Повышение веса при длительной антиэпилептической терапии (например, более чем на 5%) может приводить к снижению комплаентности терапии и провоцировать развитие заболеваний, ассоциированных с повышенным весом тела (диабет, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания).
При приеме топирамата нередко наблюдаются побочные эффекты со стороны ЦНС. Образование камней в почках отмечалось у 1,5% обследованных больных.
Фармакокинетика
После перорального приема топирамат быстро всасывается. Пиковая концентрация в плазме достигается через 1—4 часа. Биодоступность препарата превышает 80%; на биодоступность не влияет прием препарата с пищей и доза препарата. Препарат связывается с белками приблизительно на 15%. У пациентов, не получающих одновременно с топираматом фермент-индуцирующие препараты, 80% дозы топирамата в неизмененном виде выделяется с мочой, и период полувыведения составляет 20—30 час. У пациентов, получающих одновременно с топираматом фермент-инду- цирующие препараты, 50—80% дозы топирамата в неизмененном виде выделяется с мочой, и период полувыведения составляет 12—15 час. Метаболиты топирамата образуются в печени и не обладают биологической активностью.
У детей по сравнению со взрослыми пациентами клиренс топирамата повышен, а период полувыведения снижен на 50%. Как и у взрослых, у детей одновременный прием топирамата с антиконвульсантами, индуцирующими ферменты печени, приводит к снижению стабильной концентрации топирамата в плазме.
Режим дозирования у детей и взрослых пациентов
При применении топирамата в качестве дополнительного препарата суточная доза у взрослых пациентов составляет 200—400 мг и делится на 2 приема, при этом суточная доза 200 мг эффективна и переносится больными лучше, чем 400 мг (табл.
11.4 и 11.5). Кроме того, если суточная доза не превышает 200 мг, топирамат не снижает эффективность оральных контрацептивов. Рекомендуемая стартовая доза составляет 25—50 мг в сутки, в дальнейшем доза повышается по 25—50 мг в неделю до достижения суточной дозы 200—400 мг. Более медленное повышение дозы (по 25 мг в неделю) способствует уменьшению нейротоксического действия препарата У пациентов, получающих политерапию. Безопасность суточных доз, превышающих 1600 мг, не изучалась. При применении топирамата в качестве дополнительного препарата у детей от 2 до 16 лет суточная доза составляет 5—9 мг/кг в сутки и делится на 2 приема. Начальная доза на первой неделе терапии составляет 25 мг (или менее, из расчета 1—3 мг/кг в сутки) 1 раз в сутки на ночь. Доза повышается 1 раз в 1—2 недели на 1—3 мг/кг в сутки (и делится на 2 приема) до достижения оптимального терапевтического ответа.
Формы выпуска
Топирамат выпускается в таблетках по 25,100 и 200 мг и в капсулах, содержащих микросферы, по 15 и 25 мг.
Побочное действие
При приеме топирамата наиболее часто встречаются побочные эффекты со стороны ЦНС. Характер побочных эффектов различается при моно- и политерапии. При монотерапии пациенты наиболее часто предъявляют жалобы на парестезии, при политерапии — чаще наблюдается сонливость и утомляемость. Когнитивные нарушения, такие как снижение концентрации внимания, спутанность сознания и нарушение памяти, регистрируются, главным образом, при быстром наращивании дозы, при применении высоких доз топирамата и при политерапии. Эти побочные эффекты, как правило, слабо или умеренно выражены, развиваются в первые недели терапии и со временем могут уменьшаться. Потеря веса наблюдается у большинства пациентов, но только в редких случаях служит причиной отмены препарата. Побочные эффекты со стороны ЦНС, включая парестезии, по-видимому, меньше выражены у детей, по сравнению со взрослыми. Снижение веса у детей носит временный характер и не влияет на темпы роста ребенка.
Образование камней в почках наблюдалось у 1,5% обследованных больных. Риск образования камней в почках, по-видимому, не связан с продолжительностью терапии или дозой препарата, и может быть обусловлен индивидуальной предрасположенностью пациентов. Указание на мочекаменную болезнь в анамнезе больного или в семейном анамнезе повышает вероятность образования камней в почках у пациентов, получающих топирамат.
Существуют сообщения о редкой реакции идиосинкразии при приеме топирамата — миопия, связанная с развитием вторичной краеугольной глаукомы. Эта побочная реакция может возникать у детей и у взрослых, как правило, на первом месяце терапии; при ее появлении необходимо отменить топирамат как можно быстрее.
Токсическое действие на печень и угнетение костного мозга при приеме топирамата не зарегистрировано. Поэтому в процессе терапии топираматом исследование функции печени и функции кроветворения не обязательно.
Лекарственные взаимодействия
Препараты, индуцирующие ферменты печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), могут снижать концентрацию топирамата в плазме. Вальпроевая кислота не влияет на концентрацию топирамата. Прием топирамата может способствовать повышению плазменной концентрации фенитоина, однако не влияет на концентрацию карбамазепина или фенобарбитала. Если доза не превышает 200 мг в сутки, топирамат не снижает эффективность оральных контрацептивов. Более высокие дозы топирамата могут снижать эффективность гормональной контрацепции.
Особые указания
У пациентов с нарушением функции почек или печени может возникать необходимость в снижении дозы топирамата. Топирамат быстро выводится из организма при гемодиализе, поэтому у пациентов, находящихся на гемодиализе, может потребоваться повышение дозы топирамата.
Беременность и лактация
Отсутствуют достоверные данные относительно риска применения топирамата во время беременности. Существуют сообщения о повышенном риске развития врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали антиэпилепти- ческие препараты во время беременности. Поэтому в каждом случае необходимо оценивать соотношение пользы и риска, связанных с применением препарата во время беременности.
Топирамат проникает в грудное молоко. Риск неблагоприятного воздействия на младенца, получающего грудное молоко, не изучен. В каждом случае необходимо оценивать соотношение преимуществ грудного вскармливания, риска, связанного с воздействием препарата на ребенка, и риска для матери, связанного с отменой препарата.