Вальпроевая кислота (Депакин, Депакот)

Показания к применению, преимущества и недостатки препарата

Применение вальпроевой кислоты разрешено FDA для инициальной или допол­нительной терапии абсансов и в качестве дополнительного препарата у пациентов с несколькими типами приступов (как правило, тонико-клонические, миоклонические приступы или их сочетание), включая абсансы. FDA также разрешает примене­ние вальпроевой кислоты при монотерапии или дополнительной терапии в лечении сложных фокальных приступов, возникающих изолированно или в сочетании с дру­гими типами приступов.

Фармакокинетика

После перорального приема вальпроевая кислота быстро и полностью всасыва­ется в желудочно-кишечном тракте; прием препарата после еды приводит к незначи­тельному замедлению абсорбции. При приеме различных форм препарата (вальпро­евая кислота в капсулах, дивальпроат в капсулах и дивальпроат натрия в капсулах, содержащих микросферы), содержащих эквивалентное количество препарата, время достижения и значение максимальной концентрации в плазме может варьировать. Препарат связывается с белками приблизительно на 90%. Процент связывания с бел­ками варьирует в зависимости от концентрации препарата в плазме, свободная фрак­ция увеличивается с повышением концентрации (10% — при концентрации 4 мкг/мл; 18,5% — при концентрации 130 мкг/мл). Препарат метаболизируется при помощи гидроксилирования в клетках печени (митохондриальное бета-окисление) и конъю­гации с глюкуронидом. 80% введенной дозы вальпроевой кислоты метаболизирует­ся при помощи этих процессов и затем выводится с мочой. Оставшаяся часть дозы вальпроата выводится в виде других окисленных метаболитов. Клиренс вальпроевой кислоты снижен у новорожденных и у пожилых пациентов.

Режим дозирования у детей и взрослых пациентов

Рекомендуемая стартовая доза (указанная на инструкции внутри упаковки) со­ставляет 10—15 мг/кг в сутки, однако многие авторы предлагают введение менее вы­соких стартовых доз для уменьшения выраженности побочных эффектов, возникаю­щих в начале терапии (табл. 11.4 и 11.5). Доза вальпроата медленно повышается по 5—10 мг/кг в сутки каждую неделю до достижения оптимального терапевтического ответа или до тех пор, пока не будет достигнута суточная доза 60 мг/кг или концен­трация препарата в плазме не превысит 150 мкг/мл.

Формы выпуска

Вальпроевая кислота (Депакин и генерические препараты) выпускается в виде капсул по 250 мг или в форме сиропа (250 мг в 5 мл). Дивальпроат натрия выпускает­ся в виде таблеток с кишечно-растворимой оболочкой (Депакот) по 125,250 и 500 мг, и в капсулах, содержащих микросферы (125 мг дивальпроата натрия; возможно пере­мешивать препарат с пищей). Суточная доза вальпроевой кислоты должна делиться на 3 или более приемов в сутки. Дивальпроат натрия, как правило, можно принимать 2 раза в день; у большинства пациентов побочные эффекты со стороны желудочно- кишечного тракта при приеме дивальпроата натрия выражены меньше, чем при прие­ме вальпроевой кислоты; поэтому многие авторы отдают предпочтение дивальпроату натрия перед вальпроевой кислотой.

Форма препарата для внутривенного введения (Депакон) применяется в тех слу­чаях, когда пероральный прием препарата временно невозможен. Депакон содержит 100 мг вальпроевой кислоты в 1 мг, препарат необходимо вводить в растворенном виде, медленно, несколько раз в день (дополнительная информация представлена на инструкции внутри упаковки).

Побочное действие

Местное побочное действие проявляется в виде анорексии, тошноты и диспеп­сии. Выраженность этих симптомов может быть уменьшена при приеме диваль­проата натрия. Дозозависимые побочные эффекты включают тремор движения (интенционный тремор), зарегистрированный у 40% взрослых пациентов, реже наблюдающийся у детей, повышение уровня трансаминаз в плазме (обычно тран- зиторное, однако может служить предвестником тяжелого поражения печени) и ги- пераммониемию. К реакциям идиосинкразии при приеме вальпроатов относится некроз гепатоцитов (лечение проводится L-карнитином), тромбоцитопения, панк­реатит (встречается в 0,5% случаев, иногда заканчивается летальным исходом), те­ратогенный эффект, нарушение сознания (ступор или кома), поведенческие наруше­ния и депрессия. Риск тяжелого поражения печени наиболее высок у детей младше 11 лет и у пациентов, принимающих вальпроевую кислоту в комбинации с другими АЭП. К хроническим побочным эффектам (возникающим при длительном приеме препарата) относят повышение массы тела (20%), выпадение волос (4%) и наруше­ние функции тромбоцитов.

Терапия вальпроевой кислотой может ассоциироваться с повышенным риском развития синдрома поликистозных яичников у женщин

Лекарственные взаимодействия

При приеме вальпроевой кислоты повышается концентрация карбамазепина и метаболита карбамазепина (карбамазепин-эпоксида), ламотриджина и фенобарби­тала в плазме. Фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин могут снижать плазменную концентрацию вальпроевой кислоты. Фелбамат повышает концентра­цию вальпроевой кислоты в плазме. Вальпроевая кислота может понизить общую концентрацию фенитоина (но не содержание свободного фенитоина).

Особые указания

Следует избегать назначения вальпроевой кислоты у пациентов с нарушением функции печени. В связи с возможным негативным влиянием вальпроевой кислоты на функцию гемостаза (тромбоцитопения, нарушение функции тромбоцитов), при необходимости хирургического вмешательства у пациентов, принимающих вальпро­евую кислоту, необходимо проводить подробное исследование функции гемостаза в предоперационном периоде.

Беременность и лактация

Прием вальпроевой кислоты во время беременности (как и прием некоторых других АЭП) может повышать риск врожденных аномалий плода. Кроме того, у мла­денцев, матери которых получали вальпроевую кислоту во время беременности, риск развития spina bifida достигает 2% (риск в общей популяции — 1:1500). Поэтому необ­ходимо оценивать соотношение риска и преимуществ применения вальпроевой кис­лоты у женщин детородного возраста. В связи с доступностью альтернативных АЭП, не повышающих риск развития spina bifida, авторы предпочитают назначение любого другого АЭП (за исключением карбамазепина) женщинам детородного возраста.

Вальпроаты имеют высокое сродство к белкам, и поэтому их содержание в груд­ном молоке достаточно мало. Однако даже низкая концентрация вальпроатов в плаз­ме младенца может оказывать неблагоприятное воздействие на организм ребенка.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко, риск неблагоприятного воз­действия на младенца, получающего грудное молоко, неизвестен. В каждом случае необходимо оценивать соотношение преимуществ грудного вскармливания, риска, связанного с воздействием препарата на ребенка, и риска для матери, связанного с отменой препарата.