Показания к применению, преимущества и недостатки препарата
Зонизамид назначается в качестве дополнительного препарата для взрослых с фокальными приступами, которые не контролируются при приеме препаратов первого выбора. Зонизамид не влияет на концентрацию в плазме других АЭП; возможен прием препарата 2 раза в сутки.
При приеме зонизамида нередко возникают побочные эффекты со стороны ЦНС, особенно в период повышения дозы. Среди 991 пациента, получавших зонизамид в клинических испытаниях, у 40 пациентов с эпилепсией (4,0%) отмечено вероятное или подтвержденное образование камней в почках. Зонизамид может вызвать синдром обезвоживания и гипертермию у детей, и его применение не разрешено у пациентов детского возраста.
Фармакокинетика
После перорального приема пиковая концентрация зонизамида в плазме достигается через 4—6 часов. Прием препарата с пищей замедляет скорость, но не снижает объем абсорбции. Зонизамид имеет высокую тропность к эритроцитам крови, процент связывания с белками плазмы невысок — 40%. При приеме зонизамида в дозе от 100 до 400 мг в сутки наблюдается линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в плазме; при приеме более высоких доз отмечено нелинейное повышение концентрации, возможно, в связи с тем, что процесс связывания препарата с эритроцитами крови имеет насыщаемый характер. Примерно 35% введенной дозы зонизамида выводится в неизмененном виде. Большая часть оставшейся дозы метаболизируется при помощи CYP3A4 с последующей глюкуронизацией. Период полувыведения зонизамида составляет 60 часов при мототерапии и 27—46 часов при комбинации зонизамида с фермент-индуцирующими АЭП. Период достижения стабильной концентрации препарата в плазме после изменения дозы зонизамида составляет 14 дней. Метаболиты зонизамида, по-видимому, не обладают биологической активностью. Средняя концентрация зонизамида в плазме в контролируемых исследованиях составила 18 мкг/мл (пределы колебания от 1,9 до 55,3). По некоторым данным, повышение эффективности препарата было связано с повышением концентрации препарата в плазме.
Режим дозирования у взрослых пациентов
Стартовая доза зонизамида составляет 100 мг в сутки (таблицы 11.4 и 11.5). Режим наиболее быстрого наращивания дозы — повышение дозы на 100 мг в сутки каждые 2 недели до достижения дозы 400 мг в сутки. Если суточная доза превышает 100 мг, она делится на 2 приема. Отсутствуют доказательства, что повышение дозы выше 400 мг в сутки ассоциируется с повышением терапевтической эффективности препарата. У детей стартовая доза обычно составляет 2—3 мг/кг/сут. В дальнейшем доза повышается по 2—3 мг/кг в неделю до достижения дозы 8—10 мг/кг/сут.
Формы выпуска
Зонизамид выпускается в виде капсул по 25, 50 и 100 мг.
Побочное действие
К наиболее распространенным побочным эффектам зонизамида относятся головокружение, анорексия, повышенная утомляемость, головная боль, тошнота, диплопия, атаксия, спутанность сознания, нарушение памяти, депрессия, раздражительность, бессонница, нарушение речи, тремор, замедление мышления и эмоциональная лабильность. Эти побочные эффекты обычно слабо или умеренно выражены, появляются в первые несколько недель терапии и их выраженность со временем может уменьшаться. Повышение веса зарегистрировано у 5% пациентов, участвующих в испытаниях зонизамида.
Образование камней в почках зарегистрировано с частотой 6:1000 пациентов, участвующих в клинических испытаниях зонизамида. Указание на мочекаменную болезнь в анамнезе является относительным противопоказанием к назначению зонизамида. Сыпь зарегистрирована у 5% пациентов, участвующих в клинических испытаниях зонизамида, тяжелая сыпь — у 0,3%. Зонизамид относится к группе сульфона- мидных производных и противопоказан пациентам, у которых в прошлом возникали аллергические реакции на препараты этой группы.
Лекарственные взаимодействия
Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота снижают концентрацию зонизамида в плазме. Другие препараты, индуцирующие или ингибирующие CYP3A4, могут индуцировать или ингибировать метаболизм зонизамида, хотя в настоящее время этот вопрос подробно не изучен. Зонизамид не оказывает влияние на стабильную концентрацию в плазме фенитоина, карбамазепина или вальпроевой кислоты.
Особые указания
Клиренс зонизамида снижен у пациентов с почечной недостаточностью. Фармакокинетика зонизамида у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.
Беременность и лактация
Отсутствуют достоверные данные относительно риска применения зонизамида во время беременности. В исследованиях, проводимых на животных, плазменная концентрация зонизамида, сходная с терапевтической концентрацией препарата у людей, ассоциирована с тератогенным влиянием и нарушением репродуктивной функции (снижается вероятность образования желтого тела, имплантации и формирование жизнеспособного плода). Существуют сообщения о развитии врожденных аномалий у детей, рожденных от женщин, получавших зонизамид во время беременности, а также о случаях самопроизвольных абортов на фоне приема препарата. Поэтому необходимо оценивать соотношение риска и преимуществ применения зонизамида у женщин детородного возраста.
Степень проникновения зонизамида в грудное молоко не исследовалась.