Влияние гормонов на эпилептогенез
Изменение частоты приступов в течение фаз менструального цикла (менструальная эпилепсия) описано уже давно. Увеличение частоты приступов обычно обусловлено высоким уровнем эстрогенов по отношению к прогестерону (непосредственно перед и во время менструации, во время овуляции). Эстрогены потенцируют структурные и функциональные изменения в нейронах гиппокампа. Клетки становятся эпилеп- тогенными. Прогестерон, наоборот, повышает порог возбуждения в эксперименте на ^ животных. Менархе — фактор риска по возникновению приступов. Кроме того, после наступления менархе существовавшие ранее приступы могут учащаться. Это, вероятно, связано с более высоким уровнем эстрогенов и возбуждающим влиянием на нейроны стероидов — дегидроэпиандростерона и прегнеиолона во время менархе.
Дисфункция яичников
Поликистоз яичников встречается в популяции достаточно часто (>20% жен- win щин). Синдром поликистозных яичников (гирсутизм, акне, ожирение, бесплодие, гиперандрогенемия, нарушение менструального цикла) встречается не так часто, до Существуют данные, указывающие на то, что поликистоз яичников и синдром поли- кистоза яичников чаще встречается у женщин, страдающих эпилепсией. Частота этих «и синдромов выше у женщин, принимающих вальпроевую кислоту. Несмотря на подтверждения в литературе, этот вопрос остается крайне спорным. igy Также существуют факты, что вальпроевая кислота может вызывать ановулятор- ные циклы. Некоторые авторы рекомендуют отменять вальпроевую кислоту у жен- 33. щин детородного возраста, в связи с возможным возникновением врожденных де- ;he фектов (spina bifida), синдрома поликистозных яичников, ановуляторных циклов, •ds увеличения веса, he
Беременность
Частота приступов
Эпилепсия — одно из самых частых неврологических заболеваний, встречающихся у беременных. Приблизительно у 1/3 женщин, страдающих эпилепсией, во время ^ беременности отмечается увеличение частоты приступов. У некоторых женщин приступы возникают только во время беременности. Учащение приступов может быть на протяжении всей беременности, но в основном это наблюдается в конце первого и начале второго триместров. Вероятность изменения частоты приступов зависит от типа приступов и их частоты до беременности.
Изменение терапии
У большинства женщин происходит учащение приступов, так как у многих женщин во время беременности встречается несоблюдение режима терапии и депривация сна. Различные физиологические изменения приводят к увеличению частоты приступов. Во время беременности повышается метаболизм противоэпилептических препаратов. Это связано, по-видимому, со стимулирующим влиянием прогестерона на печень. Повышается гломерулярная фильтрация, усиливается экскреторная способность почек. Противоэпилептические препараты, которые выводятся из организма через почки (габапентин, ламотриджин, леветирацетам), более интенсивно экскрети- руются в начале беременности. Столь интенсивная экскреция быстро прекращается сразу после родов.
Во время беременности постепенно происходит увеличение веса, ОЦК, общей жидкости в организме. В связи с этим повышается объем жидкости, в котором растворяется лекарственный препарат (объем распределения), и это приводит к уменьшению концентрации его в плазме, даже если уровень метаболизма или выведение препарата не изменены.
Таким образом, низкая концентрация противоэпилептических препаратов в плазме во время беременности связана с суммационным эффектом улучшения метаболизма печени, повышения выводящей функции почек и увеличения объема распределения. Значительные изменения концентрации в плазме в первом триместре происходят с ламотриджином, фенобарбиталом, фенитоином, а в третьем триместре — с карбамазепином.
Другой важной физиологической перестройкой во время беременности является изменение связывания противоэпилептических препаратов с белками. Концентрация альбумина в плазме падает, что ведет к пропорциональному снижению связывания препаратов с белками. Общая концентрация препарата в плазме может снижаться на протяжении всей беременности. Свободная (не связанная с белками) концентрация препаратов повышается. Растет свободная концентрация препаратов, хорошо связывающихся с белками, таких как фенитоин, вальпроаты. Свободная концентрация препарата, которая является фармакологически активной, может изменяться незначительно, так как общая концентрация снижается. Для контроля эффективной концентрации иногда необходимо измерять свободную концентрацию, особенно фенитоина и вальпроатов.
Эклампсия
Врожденные пороки развития и тератогенный эффект противоэпилептических препаратов
Еще давно была замечена связь между пороками развития, эпилепсией у матери и противоэпилептическими препаратами. В 60-х годах часто описывались случаи возникновения врожденных аномалий, связанных с приемом фенитоина, что даже возник термин «фетальный гидантоиновый синдром». Несмотря на это описано много врожденных пороков развития, таких же как и при приеме фенитоина, у детей, матери которых страдают эпилепсией и принимают другие препараты или вообще не принимают лекарств. Хотя при приеме противоэпилептических препаратов повышается риск врожденных пороков, он также высок у матерей, больных эпилепсией и, вне зависимости от приема препаратов. Среди врожденных пороков развития в основном встречаются: расщепление верхней губы и нёба, пороки сердца (дефекты межже луд очковой перегородки), дефекты нервной трубки и мочеполовой системы. Несмотря на то что количество врожденных пороков развития в общей популяции колеблется в пределах от 2 до 3%, риск врожденных пороков у детей, матери которых страдают эпилепсией, значительно выше. Риск у матерей, принимающих противо- эпилептические препараты, еще выше. При монотерапии старыми противоэпилептическими препаратами он составляет в среднем 4—6%. При политерапии или при приеме высоких доз противоэпилептических препаратов процент появления на свет ребенка с врожденными пороками увеличивается. Прием любого противоэпилепти- ческого препарата может приводить к возникновению врожденных уродств, но тип порока часто зависит от препарата. Триметадион, который противопоказан при беременности, в 87% случаев приводит к врожденным порокам развития и спонтанным выкидышам. Эта цифра значительно выше по сравнению с другими препаратами. Незаращение нервной трубки (spina bifida) может возникать при приеме вальпроатов и карбамазепина, но ни при каких других препаратах.
Помимо врожденных пороков развития, о которых говорилось выше, у детей, матери которых принимают противоэпилептические препараты во время беременности, могут возникать и малые аномалии развития. К ним относятся: эпикант, гипертелоризм, уплощенная или широкая переносица, вздернутый кончик носа, пухлые губы и гипоплазия ногтей. Эти малые пороки развития, встречающиеся у таких детей чаще, чем в общей популяции, не несут какого-либо вреда здоровью ребенка.
Другие осложнения беременности
Неблагоприятный исход беременности у женщин, страдающих эпилепсией, приблизительно в два раза чаще, чем в общей популяции. Мертворождение и неонатальная смерть также в два раза выше у таких женщин. Преждевременные роды и рождение детей с низким весом также встречаются чаще. У детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией, чаще, чем в общей популяции, возникают задержки психического развития, неспособность к обучению и эпилепсия. У детей, рожденных от матерей с идиопатическими формами эпилепсии, увеличивается риск возникновения эпилепсии.
Задержка развития
Лишь в единичных исследованиях доказано возникновение задержки развития у детей, рожденных от матерей с эпилепсией. Взаимосвязь влияния наследственности, эпилепсии у матери и социальных факторов на возникновение задержки развития не доказана.
Грудное вскармливание
Концентрация препарата в грудном молоке определяется концентрацией в плазме и связывающей способностью препарата с белками плазмы. Чем больше связывание с белками, тем меньшее количество препарата попадает в грудное молоко.
Фенитоин плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта ребенка и крепко связывается с белками плазмы, поэтому практически невозможно определить его в плазме ребенка, мать которого получает фенитоин.
Фенобарбитал и примидон могут в значительном количестве находиться в грудном молоке. У некоторых детей, матери которых принимают фенобарбитал, данный препарат определяется в плазме в значительном количестве. Клиническими проявлениями наличия фенобарбитала в крови ребенка является слабое сосание, сонливость, возбудимость. Ламотриджин отличается медленным метаболизмом в организме новорожденных. Поэтому концентрация ламотриджина в крови новорожденного ребенка может быть выше, чем можно было бы предположить исходя из концентрации препарата в грудном молоке.
Особенности грудного вскармливания для каждого противоэпилептического препарата описаны в главе 11. Отсутствуют абсолютные противопоказания для грудного вскармливания при приеме антиэпилептических препаратов отсутствуют. При отмене грудного вскармливания должны взвешиваться польза вскармливания (защита от инфекций) и возможный риск, связанный с приемом противоэпилеитических препаратов (немедленные побочные реакции и отдаленные последствия). В каждом случае должен быть индивидуальный, продуманный подход.