Вирилизация у младенцев женского пола (женский псевдогермафродитизм). К данной группе патологии относят многих новорожденных с нарушениями полового развития. В таком случае наблюдается кариотип 46,XX, SRY отсутствует и имеется исключительно ткань яичников. Степень маскулинизации новорожденного зависит от активности андрогенной стимуляции, которой он подвергается, уровня его развития в момент первоначального воздействия стимуляции и продолжительности этого воздействия.
Наиболее распространенной причиной избыточной фетальной андрогении является аутосомно-рецессивно наследственная ферментативная недостаточность кортизола, что приводит к чрезмерному синтезу кортикотропина (адрено-кортикотропного гормона, АКТГ) и стимулирует развитие врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) и чрезмерный синтез андрогенов надпочечниками (дегидроэпи-андростерона и андростендиона) и тестостерона (рис. 82-1). Наиболее распространенным нарушением является дефицит 21-гидроксилазы, что приводит к недостаточному уровню кортизола и к чрезмерной стимуляции выработки АКТГ (путем обратной связи с гипоталамусом и гипофизом). АКТГ стимулирует кору надпочечников, что приводит к избыточной продукции андрогенов надпочечниками (дегидроэпи-андростерона и андростендиона) и тестостерона, стимулируя маскулинизацию. У новорожденных в зависимости от относительной или абсолютной недостаточности альдостерона выделяют две формы ВГКН: простая вирилизирующая форма и сольтеряющая.
Рис. 82-1. Надпочечниковые метаболические пути, имеющие отношение к нормальному развитию пола. 11 ОН — 11-гидроксилаза; 17 ОН — 17-гидроксилаза; 18 ОН — 18-гидроксилаза; 21 ОН — 21 -гидроксилаза; 3pHSD - Зр-гидроксистеро-иддегидрогеназа; 17HSD — 17-гидроксистероиддегидрогеназа (17 — кетосте-роида редуктазы); DHEA — дегидроэпиандростерон, дигидротестостерон, дигидротестостерон
При первой форме отмечаются умеренные потери соли и и надпочечниковая недостаточность развивается медленно (исключение — стрессовые ситуации). При второй — недостаточность надпочечников в виде надпочечникового криза проявляется уже в неонатальном периоде или вскоре поел него. У всех младенцев с дефицитом 21-гидроксилазы наблюдаются электролитные нарушения, что требует постоянного лабораторного мониторинга. Степень маскулинизации является надежным показателем степени надпочечниковой недостаточности. Дефицит фермента 11-гидроксилазы встречается резке и связан с удержанием соли, гиперволемией и развитием гипертонии.
Другими менее распространенными причинами развития являются вирилизирующие опухоли матери и плода или использование препаратов андрогенов.
Недостаточная вирилизация младенцев мужского пола (мужской псевдогермафродитизм). Данное состояние вызвано недостаточным синтезом андрогенов или неполным конечным ответом органа на андрогены. У данной группы пациентов имеет место кариотип 46,XY и присутствует исключительно тестику-лярная ткань. Эти нарушения встречаются редко, и в большинстве случаев для установки и подтверждения окончательного диагноза, требуется проведение обширных лабораторных исследований.
Снижение синтеза андрогенов может быть вызвано одним из нескольких редких ферментных дефектов, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. Дефектами зачастую являются дефицит кортизола, невирилизирующая форма гиперплазии коры надпочечников и другая патология метаболизма тестостерона. Другие причины снижения уровня андрогенов включают дефицит анти-Мюллерова гормона (наиболее часто проявляется у младенцев мужского пола наличием паховой грыжи, содержимым которой являются матка и фаллопиевы трубы); отсутствие реакции яичка на человеческий хорио-нический гонадотропин (ХГЧ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и анорхия (отсутствие яичек, вызванное отсутствием прорастания сосудистой сети, кровоснабжающей яички в течение внутриутробного развития). Комбинация микрофаллоса/микропениса и гипогликемии может указывать на гипофизарную недостаточность с недостаточностью гонадо-тропинов, АКТГ и гормона роста.
- Снижение конечного органного ответа на воздействие ан-дрогенов, также известное как тестикулярная феминизация, может быть вызвано полным или частичным отсутствием чувствительности тканей к андрогенам, обусловленным нарушением аффинности рецепторов к андрогенам или пострецепторными дефектами. В зависимости от степени нечувствительности периферических рецепторов к андрогенам различают полную форму (при полной нечувствительности к андрогенам — наличие наружных половых органов женского типа) и неполную форму (неполная мужская вирилизация).
- Дефицит 5а-редуктазы приводит к патологии развития наружных половых органов и нарушению дифференциации по мужскому типу на фоне отсутствия ДГТ (см. рис. 82-1). Результатом является нарушение полового развития — рождение младенца с женскими или нарушенными в строении половыми органами с кариотипом 46,XY, нормально развитыми яичками и мужскими внутренними половыми органами.
Нарушения дифференцировки гонад
- Истинный гермафродитизм — состояние, при котором у больного есть и яичники, и яички, или гонады, с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). У большинства младенцев имеет место кариотип 4б,ХХ, у некоторых больных — 46,XY, а у остальных — хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Y-хромосомой. Вид гениталий различается в каждом конкретном случае; способность к деторождению под вопросом.
- Дисгенезия гонад
а. Чистая дисгенезия гонад характеризуется наличием билатеральных недоразвитых гонад (полная дисгенезия гонад) или односторонним наличием недоразвитых гонад (частичная дисгенезия гонад). Важно различать формы Х-хромосомы от Y-хромосомы, так как неполноценные гонады у пациентов с Y-хромосой склонны к ма-лигнизации.
б. Смешанная дисгенезия характеризуется наличием единственного функционирующего яичка и контралатеральной недоразвитой гонадой. У всех пациентов имеется Y-хромосома и некоторой степени вирилизация наружных половых органов. Смешанная дисгенезия гонад осложняется малигнизацией гонад в детском возрасте. В. Хромосомные аномалии, синдромы и ассоциации. Как правило, хромосомные аномалии не приводят к нарушению половой дифференцировки. Однако нормальное развитие пола встречается при трисомии по хромосомам 13 и 18, триплоидии и ряде других хромосомных аномалий. Чаще патология развития пола встречается при синдромах Смита-Лемли-Опица, Ригера, CHARGE синдроме (колобома, пороки сердца, атрезия хоан, отставание в росте и развитии, половые аномалии и аномалии ушей), кампо-мелическая дисплазия и другие синдромы могут быть также связаны с внешней сексуальной амбивалентностью (> 90 синдромов с «амбивалентностью гениталии» выявлены при поиске в базе данных синдромов). Ассоциация VACTERL (дефекты позвоночника, атрезия ануса, сердечные пороки, трахеопищевод-ный свищ, почечная дисплазия и аномалии конечностей) также может включать в себя патологию развития гениталий. V. Факторы риска. Этиологическими факторами нарушений полового развития являются генетические аномалии эмбриогенеза. Сегодня не выявлено никаких определенных факторов риска для развития данной патологии, однако наличие половых аномалий в анамнезе у родственников, патологического полового развития, бесплодия или неонатальной/младенческой смертности может являться показателем повышенного риска интерсексуализма. Новейшие методики вспомогательной репродукции, особенно экстракорпорального оплодотворения с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов также могут быть связаны с нарушениями развития пола и другими врожденными дефектами, что остается спорным. Возможно, в данном случае такие нарушения связаны с основной причиной бесплодия, а не процессом оплодотворения как таковым.
Клинические проявления. По опубликованным данным ААП в 2000 г. отмечается некоторое увеличение числа развития пороков наружных половых органов у новорожденных. В 2006 г. были опубликованы данные Международной конференции по интерсексуализму.