Нарушение половой дифференцировки. Анамнез и диагностика

Анамнез

При беседе с родителями необходимо собрать полный анамнез. Выясните данные семейного анамнеза: наличие неонатальной смертности (сопровождалась ли смерть в раннем дет­стве рвотой и дегидратацией; в таком случае она может быть вторичной по отношению к врожденной гиперплазии коры над­почечников), аномалии развития у родителей (повышенный риск для развития аутосомно-рецессивных расстройств) и на­личие в семье родственниц с аменореей и бесплодием (мужской псевдогермафродитизм или хромосомные аномалии). Крайне важно выявление с анамнезе матери маскулинизации, врож­денной гиперплазии коры надпочечников, применения, в том числе наружного, определенных лекарственных препаратов во время беременности (в частности, андрогенов или прогестерона).

Физикальное обследование

1. Общий осмотр позволяет выявить следующие особенности: дисморфоз — особенности, характерные для определенных синдромов и хромосомных аномалий, гипертонию или, напротив, гипотонию, рыхлую гиперпигментацию и приз­наки обезвоживания (признаки врожденной гиперплазии надпочечников).
2. Гениталии. Гонады: оценка количества, размеров и симмет­рии половых органов. Необходимо провести пальпацию го­над ниже пахового канала, осмотреть область яичек, иссле­довать данную область на предмет нахождения в складках мошонки или в паховой области яичников. При пальпации яички могут не определяться, так как в определенных слу­чаях располагаются внутрибрюшинно. Длина полового чле­на: измеряется от ветви лобковой кости до кончика фалло­са, длина полового члена у доношенного новорожденного мужского пола должна составлять > 2,0 см. Для идентифи­кации определенных вариаций обращайтесь к справочни­ку, в котором представлены показатели для недоношенных младенцев различного этнического происхождения. Отвер­стие уретры: выявление гипоспадии (как правило, сопро­вождается искривлением полового члена). Губномошоноч-ные складки: результаты могут варьировать от неконденсиро-ванных половых губ, переменной степени заднего слияния, раздвоенной мошонки до полностью оформленной нормаль­ной с виду мошонки. Необходимо определить наличие влага­лища или мочеполового синуса. С целью определения нали­чия матки необходимо произвести ректальное исследование.

Диагностика

Лабораторные исследования

 Первоначальная оценка. Для начальной оценки крайне ва­жен хромосомный анализ. Наиболее информативны цито-генетические исследования, которые способны представить предварительные результаты о состоянии кариотипа уже в течение несколькихо дней. Наиболее часто в клинической работе применяется метод флюоресцентной гибридизации insitu(FISH). FISH относится к современным эффективным методам исследования численных хромосомных нарушений, а также сложных случаев нарушений в кариотипе. В основе метода лежит специфическое связывание флюоресцентных меток с определенными участками хромосом. Анализ мо­жет проводиться на клетках крови без культивирования и позволяет анализировать большее число клеток, чем при стандартном кариотипировании. Материал, взятый со сли­зистой поверхности щек, в настоящее время считается не­надежным, и следовательно, метод — устаревшим. Также выполняются фундаментальные биохимические исследова­ния крови. Таким образом, возможно исследование карио­типа в комбинации с определением уровня 17-гидроксипро-гестерона(17-ОНР), тестостерона, дигидротестостерона, на­трия и калия. В зависимости от полученных результатов, возможно потребуется выполнение дополнительных тестов. Нормальный 46,XX кариотип. Данный результат означает вирилизацию генетического пола по женскому типу. Если данная вирилизация у матери не произошла, у младенца ве­лика вероятность развития вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников. Для подтверждения диагноза, прини­маются следующие меры:

Определение уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР). Данный субстрат является непосредственным предшест­венником недостаточности и дефицита ферментов 21-гид-роксилазы и 11-гидроксилазы. У младенцев с любым из вышеперечисленных дефектов уровень 17-ОНР в сыво­ротке или плазме будет в 100—1000 раз превышать нор­мальный уровень. Отметим, что уровень 17-ОНР может быть несколько повышен и в норме в течение первых 24 ч жизни; наряду с мониторингом водно-солевого со­стояния повторить исследование уровня 17-ОНР необхо­димо через несколько дней. В настоящее время данный лабораторный тест входит в программу скрининга врож­денной гиперплазии коры надпочечников у новорож­денных в США и других странах.

Ежедневное измерение уровня натрия и калия в сыво­ротке. У младенцев с дефицитом фермента 21-гидроксилазы, как правило, имеет место относительный или аб­солютный дефицит альдостерона, что проявляется гиперкалиемией на 3—5-й дни жизни и гипонатриемией 1—2 днями позже. Если гиперкалиемия становится кли­нически значимой и уже имеется результат повышенногоуровня 17-ОНР необходимо начать проведение эмпири­ческой терапии с внутривенным введением физраство­ра, кортизола и флюдкортизона (дозировку см. в пунк­те VIII, Б, 1а, б).

 Тестостерон. Приблизительно 3% младенцев с наруше­нием определения пола являются истинными гермафро­дитами, а у большинства из них имеет место кариотип 46,XX. Если по данным лабораторных исследований уровень 17-ОНР не повышен, а в анамнезе матери отсут­ствует маскулинизация, высокий уровень тестостерона предполагает развитие гермафродитизма или фетальной тестостерон-продуцирующей опухоли. 3.   Нормальный кариотип 46,XY. Дифференциальный диагноз неполной вирилизации плода мужского пола чрезвычайно сложен и включает в себя внутриутробное повреждение яи­чек, дефекты синтеза тестостерона, снижение чувствитель­ности тканей—мишеней к андрогенам, ферментативные де­фекты метаболизма тестостерона в дигидротестостерон. Лабораторная оценка в подобном случае также сложна и обычно включает ряд этапов.

Определение уровней тестостерона (Т) и дигидротестостерона. Необходимо определить уровни данных гормонов, причем как непосредственно в неонатальном пе­риоде, так и в позднем детстве. У мужчин псевдогер­мафродитов уровень тестостерона низок, что связано с различными дефектами синтеза тестостерона. Соотно­шение Т-ДГТ в норме должно находиться в диапазоне 5:1 и 20:01. Высокое соотношение Т-ДГТ указывает на недостаточность 5а-редуктазы. С целью диагностики дефицита 17-кетостероида редуктазы следует измерить уровень андростендиона.

Определение уровня лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Уровень данных гормо­нов также выше в младенчестве, чем в детстве. Диагноз не­достаточности гонадотропина подозревается при низких значениях вышеуказанных гормонов. Подтверждение диагноза в неонатальном периоде возможно лишь при доказанном дефиците гормона гипофиза. Обратите внимание, что дефицит гормона роста и АКТГ у новорожденных сопровождаются гипогликеми­ей. В ряде случаев при первичных половых дефектах и не­которых андрогенрезистентных состояниях уровни и ФСГ повышаются.

Тест стимуляции ХГЧ. При осуществлении данного ис­следования производят стимулирование синтеза поло­вых стероидных гормонов при низком уровне тестосте­рона (при недостаточности или дефекте гонадотропина в синтезе тестостерона). Исследование должно проводить­ся исключительно под контролем специалиста. Общая вводимая доза составляет 500-1000 ед. ежедневно или через день в 3 раза. После этого повторно измеряют уровень тестостерона и ДГТ и оценивается ответ гонад. Увеличение уровня тестостерона подтверждает наличие клеток Лейдига и, следовательно, тестикулярной тка­ни. У пациентов с дефицитом 5а-редуктазы базальное соотношение Т-ДГТ может быть нормальным, но после введения ХГЧ отмечается повышение синтеза данных гормонов. Целесообразно после инъекции ХГЧ получе­ние достаточного образца крови для измерения уровня других стероидов, особенно если промежуточный уро­вень тестостерона низкий. Учитывая сложность диаг­ностики мужского псевдогермафродитизма существуют определенные ограничения взятия крови у новорожден­ных, необходимость проведения исследований только в специальных лабораториях с привлечением к интерпре­тации результатов детского эндокринолога. Именно по­этому во всех случаях взятия крови для подобного иссле­дования в обычной лаборатории, образец необходимо под­вергнуть заморозке с целью последующей возможности повторного исследования совместно со специалистами.

Оценка функции гипофиза. При подозрении на дефицит гонадотропина и патологию функции гипофиза (напри­мер, наличие у младенца микрофаллоса/микропениса в сочетании с гипогликемией), необходимо оценить функ­цию щитовидной железы, уровень гормона роста, про­вести тест стимуляции АКТГ и визуализационные ис­следования гипофиза.

Аномальный кариотип. У младенцев с аномальным карио-типом и аномальным строением гениталий могут иметь мес­то смешанная дисгенезия гонад с дисплазией гонад. Прове­дение исследований на определение уровней гормонов в данном случае не показано. Отметим, что выявление нор­мального кариотипа при исследовании образца лейкоцитов периферической крови далеко не исключает мозаичные хромосомные аномалии. С целью проведения точной диаг­ностики показано проведение таких методов специального генетического тестирования, как FISH-анализ, анализ генома микрочипов и анализ ДНК. Данные методы позволяют выявить SRY генетический материал у 46,ХХ фенотипичес-ких мужчин и полезны при выявлении риска развития го-надобластомы у пациента 45,Х.

Рентгенологические исследования