Фенилкетонурия (ФКУ)

Генетические заболевания с нарушением функции лизосом

Случаи водянки имеют место при GMi-ганглиозидозе, болезни Гоше, Нимана—Пика и других генетических заболеваниях, ха­рактеризующихся нарушением функции лизосом. Появление водянки при лизосомальных расстройствах хорошо известно, однако механизм ее развития изучен плохо. Характерно также наличие гепатомегалии, дизостозного мультиплекса и атипич­ных вакуолизированных мононуклеарных клеток в мазке пе­риферической крови. Все вышеуказанное является диагности­ческими ключами. Лизосомальные расстройства должны быть исключены у любого пациента с отеками неустановленной эти­ологии. С целью верификации диагноза необходимо участие врача-генетика и выполнение конкретных ферментативных исследований белых кровяных клеток и фибробластов.

Фенилкетонурия (ФКУ)

ФКУ является ВНОВ, вызывающим ин­терес на фоне частоты встречаемости. В настоящее время разрабо­таны устоявшиеся принципы лечения, препятствующие развитию умственной отсталости. Алгоритм лечения в данной главе подроб­но не обсуждается, так как отсутствие лечения ФКУ в неонаталь­ном периоде симптомов заболевания не вызывает. Даже если у па­циента клинических проявлений не выявлено, в результате накоп­ления фенилаланина и его метаболитов развиваются необратимые повреждения головного мозга. Поэтому сразу после рождения всем новорожденным проводят скрининг-тест на выявление ФКУ.

А. При получении аномальных результатов неонатального скри­нинга на ФКУ введение обычной молочной смеси и грудного молока должно быть прекращено. Необходимо начало проведе­ния регидратации (краткосрочного энтерального питания с вве­дением растворов электролитов; внутривенная терапия, как правило, необязательна). Немедленно (в течение нескольких часов) необходимо организовать консультацию врача-генетика для дальнейшей диагностики (в том числе с целью различия между классической ФКУ и гиперфенилаланинемией), необхо­димо строгое соблюдение диеты и организация семейного вос­питания, обучения и консультирования.

Б. При наличии у матери новорожденного ФКУ необходимо вы­яснить является ли этот ребенок гетерозиготным по ФКУ. При этом аллель ФКУ встречается с высокой частотой среди населе­ния в целом (1 в 20). Если так, этот ребенок имеет 1 шанс из 80 приобрести ФКУ. Необходимо обязательное измерение уровня фенилаланина после проведения энтерального кормления. Хотя институциональные тактики с течением времени меня­ются, многие врачи-генетики рекомендуют раннее проведение количественного аминокислотного анализа, а не рутинных ме­тодик исследований. У новорожденных, рожденных от матерей с нелеченной ФКУ, манифестируют проявления микроцефа­лии, врожденного порока сердца и психических расстройств (даже если ребенок не является гомозиготным по гену ФКУ).

Диагностика

Пренатальный период. За последние годы возросли возмож­ности внутриутробной диагностики ВНОВ. Активно использу­ются биохимические методы (например, выявление метаболи­тов в амниотической жидкости и ферментный анализ культи­вированных клеток), а также анализ ДНК (с целью выявления мутации). В качестве диагностических процедур доступны биоп­сия хориона и амниоцентез. В некоторых медицинских цент­рах выполняется анализ клеток плода в материнском кровообращении и предимплантационное (при экстракорпоральном оплодотворении) тестирование эмбриона in vitro перед опло­дотворением. В некоторых случаях представляется возмож­ность начать выполнение лечения уже на этапе внутриутробно­го развития плода (например, диетический контроль матери с ФКУ или экспериментальные методы лечения, такие как лече­ние плода стволовыми клетками). В противном случае, соответ­ствующая терапия может быть начата сразу же после родов. Безусловно, крайне важна организация пренатального консуль­тирования, которое позволяет провести беседу с родителями и решить вопрос о целесообразности сохранения беременности.

Обследование в постнатальном периоде, как правило, пред­ставляет собой проведение основных скрининг — тестов, необ­ходимых для выявления у новорожденного нарушения обмена веществ. Данный вид исследований позволяет получить ре­зультаты в течение крайне короткого периода времени и огра­ничить число вторичных тестов (так даже минимальное сниже­ние объема циркулирующей крови у новорожденных часто яв­ляется серьезной проблемой). Некоторые из этих лабораторных исследований и их значение в оказании помощи в проведении диагностического процесса уже обсуждались. Подробности, касающиеся специфики данных испытаний и их интерпрета­ции, также кратко изложены в представленной главе.

Кровяные клетки с дифференциацией, определение уровня гемоглобина и тромбоцитов. Обратите внимание, что нейтропения (особенно когда она сопровождается метаболичес­ким ацидозом), как правило, характерна для снижения перфузии и сепсиса, но также может присутствовать у паци­ента с органической ацидопатией (наиболее распространен­ными патологическими процессами являются пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия и изовалериановая ацидемия). Иногда имеет место тромбоцитопения. Данные ВНОВ сопровождаются гипераммониемией; измерение уров­ня аммиака обязательно у новорожденных с ацидозом, лей­копенией, тромбоцитопенией или с неустановленным диаг­нозом.

Таблица 93-4. Лабораторные находки при метаболических нарушениях новорожденных