Лечение персистирующей легочной гипертензии новорожденных

Предупреждение. Адекватные реанимационные меропрития и поддерживающая терапия сразу же после рождения позволяют предотвратить или улучшить эффект лечения ПЛГН. Приме­ром служит адекватная и своевременная вентиляция легких при асфиксии с надлежащим проведением температурного контроля.

• Б. Общее лечение. Новорожденным с ПЛГН требуется проведение тщательного и интенсивного контроля. Крайне важно проведе­ние адекватной инфузионной терапии, так как гиповолемия усугубляет шунтирование крови слева направо. При достиже­нии нормоволемии введение коллоидов или кристаллоидов мож­но прекратить. Необходимо поддерживать нормальный сыво­роточный уровень глюкозы и кальция, так как гипогликемия и гипокальциемия могут усугубить ПЛГН. Решающее значе­ние также имеет контроль температуры. Необходимо избегать развития у новорожденного ацидоза. Целесообразно использо­вать два пульсоксиметра: один предуктальный, второй постдуктальный.
• В. Особенности ухода. Новорожденные с ПЛГН крайне лабильны, что заслуживает особого внимания. Аспирация содержимого из эндотрахеальной трубки и санация трехеобронхиального де­рева должны выполняться только по показаниям, а не являть­ся рутинной процедурой. Уровень шума и физические манипу­ляции должны быть сведены к минимуму.
• Г. Искусственная вентиляция часто необходима для обеспечения адекватной оксигенации (лучше стремиться к «традиционной» вентиляции). Ее цель в поддержании адекватной и стабильной оксигенации с использованием минимально возможного давле­ния в дыхательных путях. Следует также использовать мини­мально возможное положительное давление в конце выдоха. Необходимо предупредить развитие ателектазов, поскольку это может усугубить легочную гипертензию, а также ухудшить эффективную доставку ингаляционной окиси азота (iNO) в легкие. Гипервентиляции по возможности следует избегать и в качестве руководства поддерживать уровень артериального РСО₂ > 30 мм рт. ст.; уровень 40—50 мм рт. ст. и выше, также является приемлемым при отсутствии недостаточности оксиге­нации. На начальных этапах лечения используют ингаляцию 100% -й концентрации кислорода. Отлучение должно быть посте­пенным. У новорожденных с отсутствием эффекта от традицион­ной вентиляции следует применять высокочастотную осцилля- торную вентиляцию. При паренхиматозном заболевании легких проведение ингаляции в комбинации с закисью азота дает меньший эффект в отличие от изолированного проведения экс­тракорпоральной мембранной оксигенации.
• Д. Сурфактант. У младенцев с РДС введение сурфактантов связа­но с снижением легочного сосудистого сопротивления. Введе­ние сурфактантов также полезно при других легочных заболе­ваниях (например, синдроме аспирации меконием), хотя неиз­вестно, связан ли эффект со снижением сосудистого легочного сопротивления. У некоторых пациентов с ПЛГН имеет место дефицит сурфактанта.
• Е. Прессорные агенты. У ряда новорожденных с ПЛГН отмечает ся снижение сердечного выброса. Кроме того, повышение сис­темного артериального давления снижает право-левый шунт. Следовательно, по крайней мере, необходимо сохранить нор­мальные показатели артериального давления. Некоторые авто­ры рекомендуют поддержание уровня АД > 40 мм рт. ст. Для достижения данной цели наиболее часто используется допа- мин. Недостатком добутамина является менее выраженный прессорный эффект, чем таковой у допамина. Милринон, инги­битор фосфодиэстеразы типа 3, также иногда используется для лечения гипотонии и повышения сердечного выброса. Простой нефармакологической мерой, направленной на увеличение сис­темного сосудистого сопротивления, является раздувание ман­жеты на всех четырех конечностях. В небольшом исследовании с помощью данной техники раздувания манжеты было отмечено увеличение артериального давления на 10-25 мм рт. ст.
• Ж. Седация. О повышенной лабильности новорожденных с ПЛГН уже было сказано ранее, и следовательно, необходимо проведе­ние седации. Для этой цели в практической медицине чаще применяется нембутал (1-5 мг/кг) или версед (0,1 мг/кг), при этом аналгезия проводится морфином (0,05-0,2 мг/кг).

Ингаляционный оксид азота

В настоящее время это единственное средство, эффектив­ность которого доказана большим количеством клиничес­ких испытаний. Проведенные контролируемые клиничес­кие исследования показали, что N0 при вдыхании снижает сосудистое легочное сопротивление и улучшает оксигена- цию у значительной части доношенных и поздних недоношенных новорожденных с ПЛГН. Препарат в настоящее время утвержден FDA и может применяться у новорожден­ных, рожденных в возрасте > 35 недель гестации. Ингаляция оксида азота при ПЛГН повышает оксигенацию и снижает необходимость в применении экстракорпоральной мембран­ной оксигенации (без повышения смертности по достижении 2-летнего возраста). В другом проведенном большом много­центровом клиническом испытании было продемонстриро­вано сокращение необходимости проведения ЭКМО и сни­жение возникновения хронических заболеваний легких при использовании iNO. Оксигенация также может улучшить лечение iNO с помощью механизмов, дополняющих эффект снижения внелегочного право-левого шунтирования. Инга­ляции N0 также позволяют улучшить оксигенацию путем перераспределения крови из более оксигенированного дис­тального воздушного пространства (который лучше поддает­ся воздействию вдыхаемого препарата) в плохо оксигениро­ванные или патологические зоны легких, повышая таким образом вентиляционно-перфузионное несоответствие. Хотя преимущества iNO были продемонстрированы в полном объе­ме при лечении доношенных новорожденных, подобное лече­ние недоношенных детей остается вопросом спорным. Иссле­дователи надеялись, что у недоношенных новорожденных iNO позволит снизить заболеваемость хроническими заболе­ваниями легких и смягчить течение других заболеваний. Тем не менее результаты клинических испытаний противоречи­вы, и дыхательная недостаточность у недоношенных детей, считается спорным показанием к началу проведений ингаляции iNO. В данном случае необходимо проведение даль­нейших исследований.

Физиология. N0 представляет собой бесцветный газ с перио­дом полураспада в несколько секунд. При экзогенном вды­хании, NO диффундирует из альвеол в легочную гладкую мускулатуру сосудов и происходит расширение сосудов. Избыток N0 диффундирует в кровоток, где он быстро инак­тивируется путем связывания с гемоглобином и после рас­падается на нитрат и нитрит. Подобная быстрая инактива­ция ограничивает его воздействие на легочную васкуляриза- цию. Дозировка ингаляционного iNO измеряется в промиле (часть на миллион) газа.

Токсичность. N0 реагирует с кислородом с образованием других оксидов азота, в частности NO2 (диоксид азота). Последние могут оказывать токсические эффекты, и следо­вательно, должны быть элиминированы из дыхательного контура (что выполняют с помощью адсорбента).

При соединении NO с гемоглобином образуется метге- моглобин, который также представляет потенциальную опасность. В нескольких крупных исследованиях развития метгемоглобинемии не отмечалось при ингаляции NO в до­зах < 20 промилей. Скорость накопления метгемогяобина зависит как от дозы, так и от длительности введения N0. Даже при использовании дозы > 20 промилей клинически значимая метгемоглобинемия не являлась частым ослож­нением. N0 подавляет адгезию тромбоцитов к эндотелию. Следовательно, еще одним потенциальным осложнением является пролонгирование времени кровотечения (при ин­галяции NO в дозах 30-300 промилей). NO может оказы­вать негативное влияние на функции сурфактанта, но чаще подобное действие наблюдается при использовании значи­тельно больших доз, чем используемых в клинической прак­тике. Напротив, низкие дозы N0 оказывают антиоксидант- ное действие и их использование целесообразно. Из-за укг занных потенциальных осложнений дозы вводимых N0 и уровни NO2 должны четко контролироваться. Кроме того, необходимо регулярно измерять концентрацию в крови метгемоглобина. Наблюдения в катамнезе после примене­ния iNO у новорожденных не показали выраженных небла­гоприятных эффектов.

Способ применения и дозы. Имеющиеся данные поддержива­ют использование начиная с дозы iNO 20 промилей. У детей с положительным ответом на введение iNO реакция наступает быстро. Не существует никакого соглашения о продолжи­тельности лечения и критериях его прекращения; они по­стоянно изменяются и зачастую отражают институцио­нальные предпочтения клиник. Таким образом, некоторые авторы рекомендуют отлучение при уровне артериального РОг > 50 мм рт. ст., другие полагают, что индекс оксиге­нации должен составлять < 10 и только в этом случае можно начать отлучение от ингаляции оксида азота. Имеющиеся данные не свидетельствуют о превосходстве какого-либо ре­жима отлучения от дотации iNO над другим. Однако в на­стоящее время доступны некоторые наблюдения, которые можно использовать для обсуждения и решения вопроса о методе отлучения от iNO. При отлучении необходимо про­водить тщательный и интенсивный мониторинг каждого шага. Особое внимание должно уделяться тяжелому реци­диву проявлений легочной гипертензии (см. 46) при пре­кращении ингаляции iNO.

а. Начальная доза. Начать лечение iNO следует с 20 про­милей. На меньшие дозы пациенты, как правило, не реагируют. Ингаляции более высоких доз чревата развити­ем метгемоглобинемии. Кроме того, лечение на началь­ных этапах субтерапевтическими низкими дозами iNO позволяет снизить последующий ответ на введение iNO в дозе 20 промилей. У детей с положительным ответом на iNO излечение наступает достаточно быстро,

б.  Отлучение. Концентрация кислорода во вдыхаемом возду­хе должна составлять до FK>2 -"0,6. В таком случае мож­но начинать отлучение от iNO при достижении вводи­мой дозы iNO 5 промилей. Отлучение от аппарата можно начать уже через 4-6 ч после начала лечения или позже и должно проводиться по крайней мере один раз в день, но при возможности может проводиться каждые 30 мин. Ге- модинамическая стабильность и адекватная оксигена- ция должны контролироваться каждые 30-60 мин после каждого отлучения от аппарата. Значительное ухуд­шение состояния новорожденного является показанием к возвращению предыдущего шага отлучения.

Как только iNO достигает 5 промиллей, отмена должна продолжаться более медленно с шагом в 1 промилли, пока содержание iNO не составит 1 промилли. Как только со­стояние пациента стабилизировалось на дозе 1 промил­ли в течение нескольких часов, подача iNO может быть прекращена. Может ожидаться некоторое снижение сатурации кислорода, а повышение на 10-20% потреб­ной концентрации вдыхаемого кислорода может быть обосновано, когда снижение концентрации iNO и по­требность в нем не являются показанием для восстано­вительной терапии.

Однако если для поддержания адекватной оксигена­ции необходим уровень Fi02 >0,75, необходимо продол­жить ингалирование iNO. Предостережение: в настоя­щее время имеются различные схемы отлучения от iNO, но введение iNO должно быть прекращено с дозы 1 про­миля в минуту и не выше. Степень успеха лечения выше, когда отлучения удается достичь на дозе 1 промиля в минуту, чем при 5 промилях и выше. Кроме того, необ­ходимо учитывать возможность развития рецидива ле­гочной гипертензии после прекращения iNO. Внезапное прекращение iNO может быть связано с рецидивом ле­гочной гипертензии, даже при первоначально выражен­ном положительном эффекте. Следует подчеркнуть, что данный протокол является лишь предложением и со­вместим с данными, полученными при проведении кли- Щ§  нических исследований и опыте работы с использовани­ем iNO.

Отсутствие положительной реакции на введение iNO или необходимость ее длительного применения. Пациенты, реф- рмкторпыо к ингаляции iNO или с наличием сложностей при отлучении от iNO посл<; 5 дней лечения, требуют особо­го наблюдения. Эффективная терапия требует адекватной инфляции легких и выполнения рентгенографии органов грудной клетки с целью исключения обструкции дыхатель­ных путей и ателектазов, При соответствующих обстоятельствах требуется введение сурфактанта. При сокращении сердечного выброса могут быть необходимы прессорная поддержка или инфуоионная объемозаместительная тера­пия. Эхокардиография позволяет исключить кардиальную патологию, которая могла быть пропущена, и оценить сер­дечную функцию.

При отсутствии положительной реакции на введение iNO необходимо исключить другие заболевания легких, такие как альвеолярно-капиллярная дисплазия или легочная гипсплазия. Менее 35% детей с врожденной диафрагмальной грыжей реагируют на iNO или выживают без экстракорпо­ральной мембранной оксигенации.

Силденафил. Фосфодиэстераза ФДЭ-5 обильно выражена в ле­гочной ткани и деградирует в цГМФ. Силденафил, ингибитор ФДЭ-5, продлевает период полураспада цГМФ и позволяет ожидать повышения воздействий как эндогенного, так и экзо­генного оксида азота. Неконтролируемые исследования данно­го препарата показали, что он уменьшает давление в легочной артерии у пациентов с легочной гипертензией при синергети­ческом действии с iNO. В ряде случаев отмечено эффективное использование силденафила при легочной гипертензии у паци­ентов с врожденными пороками сердца. Имеются отдельные со­общения о его успешном применении у новорожденных с ПЛГН. В небольшом рандомизированном контролируемом исследова­нии показано, что при пероральном использовании силденафи­ла в дозе 1 мг/кг каждые б ч у детей с ПЛГН наблюдался поло­жительный эффект. При этом индекс оксигенации улучшался в течение 6-30 ч, не затрагивая системное артериальное давле­ние. Выживание было значительно выше в группе новорожден­ных, которым проводилось лечение силденафилом. Возмож­ные неблагоприятные последствия применения данного препа­рата включают риск развития ретинопатии недоношенных. Для решения вопросов лечения, выявления возможного риска и благоприятных эффектов данного препарата необходимо дальнейшее проведение крупных клинических исследований. Силденафил иногда используется в качестве дополнения к iNO у детей с отсутствием реакции на iNO и в качестве лечения для облегчения отлучения от iNO. Испытания безопасности и эф­фективности в этих условиях в настоящее время отсутствуют.

К. Простациклин. Простациклин (PGI2) является препаратом ко­роткого действия, сильнодействующим сосудорасширяющим (в том числе легочной артерии) средством. Препарат также обла­дает антитромботической и антипролиферативной активностью. Наибольший опыт использования — в виде непрерывной внут­ривенной (в/в) инфузии эпопростенола. Испытания у взрослых и детей старшего возраста с легочной гипертензией показали регрессирование симптомов ПЛГН и снижение смертности. Тем не менее лечение эпопростенолом связано с различными ограничениями. Препарат обладает крайне коротким перио­дом полураспада и требует проведения непрерывной инфузии. Существуют специальные требования к хранению эпопросте­нола. Побочные эффекты включают системную гипотензию. Аэрозольный PGI2, напротив, приводит к селективной вазоди- латации легочных сосудов, а также может улучшить соотноше­ние вентиляция—перфузия. Имеется сообщение о применении ингаляционной формы простациклина у четырех новорожден­ных с ПЛГН, рефрактерных к iNO. У всех четверых младенцев было отмечено прогрессивное улучшение состояния. У одного новорожденного впоследствии состояние ухудшилось, что было связано с имеющейся альвеолярно-капиллярной дисплазией. Системных сосудистых эффектов отмечено не было.

Л. Босентан. ЭТ-1 является мощным сосудосуживающим субстра­том и его уровень увеличивается у новорожденных с ПЛГН. Бо­сентан является антагонистом рецепторов эндотелина, улуч­шает гемодинамику и качество жизни у взрослых пациентов с легочной гипертензией. У 10% пациентов при использовании препарата наблюдается токсическое действие на печень. При изучении его использования у педиатрических пациентов с ле­гочной гипертензией босентан улучшает гемодинамику. Его использование также позволило достичь сокращения дозы эпопростенола. Однако в настоящее время имеется мало инфор­мации по использованию босентана у новорожденных с ПЛГН. В одном из научных докладов по данной тематике описан слу­чай использования босентана в комбинации с эпопростенолом у ребенка с тяжелой формой хронического заболевания легких и легочной гипертензией. В таком случае было отмечено сниже­ние систолического давления в правом желудочке. Босентан также используют для лечения стойкой легочной гипертензии у детей с врожденной диафрагмальной грыжей, тяжелыми хро­ническими заболеваниями легких и врожденными пороками сердца. Систематических данных об использовании и безо­пасности препарата у новорожденных нет.

М. Паралитические препараты (миорелаксанты). Использование препаратов данной группы остается вопросом спорным. Препа­раты применяют у грудных детей с отсутствием седативного аффекта от других лекарственных средств, при отсутствии син­хрон иаа ц и и новорожден но го с аппаратом искусственной вен­тиляции легких. В ретроспективном литературном обзоре от­мечено, что использование паралитических средств было связано о повышением уровня смертности, хотя причинно-следствен­ной с,вини выявлено не было. Панкуроний является наиболее часто используемым препаратом, хотя может увеличить J1CC и в некоторой степени ухудшает вентиляционно-перфузионное несоответствие. Векуроний (0,1 мг/кг) также используется.

1. Алкалинизация. В прошлом было отмечено, что гипервентиля- цин с результирующей гипокапнией улучшает оксигенацию вторичную по отношению к легочной вазодилатации. Впослед­ствии, в исследованиях на животных было показано, что бла­готворное влияние гипокапнии фактически являлось результа­том увеличении уровня pH, а не достижением низкого значе­ния РаО₂. Кроме того, у детей с ПЛГН гипокапния была ассоциирована с плохим неврологическим исходом (особенно часто развивалась нейросенсорная тугоухость). Гипокапния, квк известно, уменьшает мозговой кровоток. Достаточного ко­личества клинических исследований, подтверждающих эффект алколинизации при лечении ПЛГН, не проведено. Ретроспек­тива/,;й обзор лачания ПЛГН показал отсутствие связи между введением щелочных растворов и улучшением результата ле­чения. Коли зто возможно, при проведении подщелачивания целесообразно увеличение уровня pH с инфузией гидрокарбо­ната натрия (0,5 1 мэкв/кг/ч). При этом во избежание гипер- натрием и и необходимо контролировать уровень сывороточно­го //атрия. В литературе сообщается, что при улучшении окси- геиации уровень артериального pH достигает 7,50-7,55. Внутривенное введение легочных вазодилататоров. Различ­ные а/и вводимые легочные вазодилататоры были опробованы клинически в прошлом (толазолин, простагландин Еь проста­циклин, нитроглицерин, нитропруссид и др.). Данные сосудорас­ширяющие щишараты часто вызывают системную гипотензию.
2. Толазолин является а-адренергическим антагонистом с гистаминергическим действием. Препарат вводится с на­грузочной дозой 1—2 мг/кг с последующим непрерывным вливанием 1-2 мг/кг/ч. Толазолин используется как для поддержки объема, так и с прессорным действием при раз­витии системной гипотонии. Некоторые исследователи вы­ступают за применение толазолина только в сочетании с од­новременным вливанием в качестве профилактической меры прессоров. Побочные эффекты толазолина включают ар­териальную гипотензию, олигурию, судороги, тромбоцито- пению и желудочно-кишечное кровотечение. Некоторые из вышеуказанных эффектов являются результатом основно­го заболевания новорожденного. Вполне возможно, что вве­дение толазолина в меньших дозах может быть эффектив­ным в качестве легочного вазодилататора при одновре­менном снижении заболеваемости и побочных эффектов. Рекомендована нагрузочная доза 0,5 мг/кг, затем инфузия 0,5 мг/кг/ч. Толазолин эффективен у 10-50% новорожден­ных с ПЛГН, но частота осложнений приближается к 70% и ответ на лечение не коррелирует с конечной выживаемос­тью. Эндотрахеальное введение толазолина более селектив­но воздействует на легочные сосуды. В настоящее время данный препарат на фармацевтическом рынке отсутствует, следовательно, клинических испытаний не проводится.
3. Два в/в лекарственных препарата, зарегистрированных в качестве легочных вазодилататоров — сульфат магния и аденозин. Опыт работы с магния сульфатом и некоторые проведенные клинические исследования на животных по­казали другие результаты. Тем не менее препараты магния заслуживают проведения дальнейших клинических исследо­ваний. Аденозин был опробован в контролируемых рандоми­зированных исследованиях у доношенных новорожденных с ПЛГН. У ряда новорожденных при лечении вышеуказан­ными препаратами было отмечено улучшение оксигенации без негативных системных гемодинамических эффектов. Таким образом, назначения препаратов магния сульфата и аденозина представляется перспективным.

 

Общая выживаемость составляет > 70-75%. Однако в со­ответствии с этиологией развития ПЛГН есть существенное раз­личие в выживании и долгосрочных результатах. У более 80% доношенных или почти доношенных новорожденных с ПЛГН бла­гоприятный неврологический исход. Аномальные долгосрочные результаты у выживших с ПЛГН (высокая частота развития нейро- сенсорной тугоухости), как сообщается, коррелируют с длитель­ностью гипервентиляции. Тем не менее длительная гипервентиля­ция может быть просто маркером тяжести ПЛГН и гипоксического повреждения. Пережившие идиопатическую ПЛГН, как правило, не страдают заболеваниями легких и сердца. Очень низкий вес при рождении у детей с ПЛГН и тяжелым РДС являются плохими прог­ностическими признаками. По литературным данным, имеется лишь несколько сообщений о долгосрочных результатах у остав­шихся в живых пациентов.