Цитомегаловирусная инфекция

I. Определение. Цитомегаловирус — ДНК-содержащий вирус, член группы вирусов герпеса.

II. Эпидемиология. ЦМВ наиболее часто вызывает врожденную ин­фекцию в США, развивающуюся у 0,2-2,2% живорожденных. ЦМВ приводит приблизительно к 40 ООО новых случаев заболевания в США ежегодно.

III. Патофизиология. ЦМВ может передаваться с любым секретом, включая слюну, слезы, сперму, мочу, выделениями шейки матки, кровью (лейкоцитами) и грудным молоком. Распространенность увеличивается с возрастом и зависит от многих факторов, таких как гигиенические условия, социально-экономические факторы, кормление грудью и сексуальные контакты. В развитых странах распространенность ЦМВ изменяется обратно пропорционально социально-экономическому статусу. 40—80% женщин детородно­го возраста в США имеют серологическое подтверждение перене­сенной ЦМВ-инфекции. Сероконверсия и первичное инфицирова­ние происходят в период полового созревания, а носительство ви­руса может продолжаться в течение длительного времени. ЦМВ может находиться в скрытом состоянии и активироваться лишь периодически. ЦМВ способен проникать через плацентарный, а также через гематоэнцефалический барьер. На ранних сроках бе­ременности этот вирус обладает тератогенным потенциалом для плода. Инфекция может привести к миграции нейронов с развити­ем патологии головного мозга. Как первичная, так и текущая ма­теринская ЦМВ-инфекция может привести к трансмиссии вируса плоду. При первичной материнской инфекции, происходящей во время беременности, вирус передается плоду в ~ 35% случаев. Инфекция в начале беременности вызывает более тяжелые послед­ствия для плода, в том числе выраженное повреждение ЦНС. При рекуррентной инфекции частота трансмиссии составляет лишь 0,2-1,8%. Более 90% детей, рожденных с ЦМВ, имеют субклинические проявления инфекции. Симптоматические младенцы обычно рождаются у женщин с первичной инфекцией. Смертность у симптоматических младенцев составляет 20-30%. Материнские инфицированные вирусом лейкоциты трансплацентарным путем передаются плоду, инфицируя его. Виремия плода распространяется гематогенным путем. Первичными органами-мишенями слу­жат центральная нервная система, глаза, печень, легкие и почки.

Характеристика гистопатологических особенностей ЦМВ вклю­чает фокальный некроз, воспалительные реакции, формирование клеток большого размера с внутриядерными включениями (цитомегалические клетки) и производство многоядерных гигантских клеток. ЦМВ передается ребенку во время родов (при цервикаль­ной колонизации), через грудное молоко, а также при перелива­нии крови серопозитивным младенецам, мать которых является серонегативной. Подобная инфекция, приобретенная во время ро­дов или через грудное молоко не оказывает никакого влияния на будущий неврологический исход у доношенных новорожденных. Сепсис был описан у недоношенных новорожденных. Не существу­ет определенного доказательства передачи ЦМВ среди персонала больницы.

Факторы риска. ЦМВ-инфекция у новорожденных чаще встреча­ется у младенцев небелой расы, у детей родителей с низким соци­ально-экономическим статусом, страдающих наркоманией и у на­ходящихся на лечении в отделении неонатальной интенсивной те­рапии. Недоношенные дети в большей степени, чем доношенные подвержены инфицированию ЦМВ. Дополнительным фактор риска для инфицирования новорожденных является переливан; непроверенной крови.

Клинические проявления

• А. Субклинические проявления инфекции встречаются в 85-90% случаев. Несмотря на бессимптомное течение при рождении у данной группы детей высок риск развития нейросенсорной ту­гоухости в течение первых 5 лет жизни.
• Б. Низкий вес при рождении. Материнская ЦМВ-инфекция свя­зана с рождением ребенка с низкой массой тела и малого для своего гестационного возраста (даже если ребенок не инфици­рован).
• В. Классические проявления ЦМВ встречаются в 10—15% случаев и включают задержку внутриутробного развития, гепатосплено- мегалию с желтухой, нарушение функции печени, тромбоцито- пению с или без пурпуры и тяжелые заболевания ЦНС (патоло­гию ЦНС и сенсорные нарушения, выявляющиеся у 50-90% симптоматических новорожденных). Неврологические ослож­нения включают микроцефалию, внутримозговые кальцифи- каты (наиболее характерны в субэпиндимальной перивентри- кулярной области), хориоретинит и прогрессивную тугоухость (10-20% случаев). Другие симптомы включают гемолитичес­кую анемию и пневмонит. У наиболее пострадавших младенцев смертность составляет около 30% . Смерть, как правило, на­ступает на фоне нарушения функции печени, кровотечения, ДВС-синдрома и вторичной бактериальной инфекции. Факто­ры, связанные с неблагоприятным исходом у симптоматичес­ких младенцев включают микроцефалию, патологию, выяв­ленную на КТ головного мозга и увеличение вирусной нагрузки.
• Г. Отдаленные последствия. Около 10—20% детей с врожденной ЦМВ-инфекцией, независимо от симптомов, имеют те или иные неврологические повреждения. Тугоухость развивает­ся у 22—65% симптоматических и 6—23% бессимптомных мла­денцев. Связанная с ЦМВ тугоухость может присутствовать при рождении или развивается позже в детском возрасте. Пов­торная слуховая оценка проводится в течение первых 5 лет жизни и ее выполнение настоятельно рекомендуется. Наруше­ния зрения и страбизм (косоглазие) являются общими проявле­ниями при клинически симптоматической ЦМВ-инфекции. Нарушения зрения могут возникнуть в качестве вторичных осложнений по отношению к хориоретиниту, пигментному ре­тиниту, макулярным рубцам, атрофии зрительного нерва и центральным корковым дефектам.

Диагностика

А. Лабораторные исследования

1.  Исследование культур для диагностики вируса. «Золотым» стандартом диагностики врожденной ЦМВ-инфекции яв­ляется исследование культур мочи или слюны, полученных до 3-недельного возраста ребенка. В большинстве образцов мочи младенцев с врожденной ЦМВ-инфекцией имеет мес­то положительный результат в течение 48-72 ч, особенно если используется быстрый культуральный метод. Подоб­ный лабораторный анализ обнаруживает ЦМВ индупщ ванные антигены с помощью моноклональн ых a v позволяет идентифицировать вирус в течение 48 ⁷ по срав­нению со стандартными тканевыми культурами, исслед о в а- ние которых занимает 2-4 недели. Обнаружение ЦМВ в слюне представляет собой скрининг-тест, проводимый с целью исследования врожденной инфекции. Методика дос­таточно чувствительна для выявления врожденной инфек­ции и не уступает по достоверности обнаружению вирусу- рии. Учитывая то, что слюну можно собрать с меньшими трудностями и расходами, чем другие секреты организма, подобное исследование способно со временем заменить ис­пользование для верификации ЦМВ мочи.
2.  Полимеразная цепная реакция при диагностике ЦМВ по­зволяет выявить ДНК вируса и является таким же чувстви­тельным методом, как и исследование культур в моче для обнаружения инфекции ЦМВ. ПЦР успешно используется в ретроспективной диагностике врожденной ЦМВ-инфек­ции при обследовании детей более 3-недельного возраста — поиск ДНК в сухом пятне крови (карты Гатри).
3. Серологические тесты, основанные на обнаружении IgM, не должны использоваться для диагностики врожденной ЦМВ так как они менее чувствительны и чаще дают ложноположительные результаты, чем исследование культур или ПЦР. Только у 70% новорожденных, инфицированных ЦМВ, выявляют антитела IgM сразу при рождении.
4. Другие лабораторные тесты включают полный анализ кро­ви, исключение диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), исследование ликвора, куль­тур и ПЦР.

Б. Рентгенологические исследования. Рентгенография черепа, УЗИ, КТ головы демонстрируют характерные кальцификаты перивентрикулярной области.

Ведение пациентов

• А. Профилактика и лечение инфекции матери во время беремен­ности. Возможные подходы к профилактике и лечению врожден­ных ЦМВ-инфекций во время беременности включают изме­нения в гигиеническом поведении серонегативных беременных женщин, назначение гипериммунного анти-ЦМВ-иммуноглобулина (HIG) беременным женщинам с первичной инфекци­ей, проведение антивирусной терапии для лечения женщин с первичной инфекцией и употребление вакцин для лечения девушек или женщин задолго до их планируемой беремен­ности. Гигиенические исследования показали, что инструк­таж матерей, инфицированных ЦМВ, а также беременных о частом мытье рук, ношение перчаток при контакте с детьми и избегание различных типов тесного контакта со своими деть­ми снижает риск малышей получить врожденную ЦМВ-ин- фекцию. Для проверки эффективности HIG в Италии было выполнено многоцентровое нерандомизированное исследова­ние беременных женщин с первичной врожденной ЦМВ-инфек- цией, диагностированной при беременности до 21-й недели. Исследование показало, что введение HIG (100 ЕД / кг) ежеме­сячно до родов снижает риск развития врожденной инфекции у новорожденных (16% против 40%) по сравнению с матерями, которые отказались от проведения терапии. HIG безопасносен и эту терапию нужно обязательно рассмотреть для лечения мате­рей с диагнозом первичной ЦМВ в течение первой половины бе­ременности. Проведение противовирусной терапии для лече­ния инфицированных беременных женщин в контролируемых исследованиях не изучалось. Наиболее эффективные превен­тивные стратегии касаются применение вакцин против ЦМВ. В настоящее время ведется работа по разработке вакцин, а так­же проводится второй этап клинических испытаний.
• Б. Противовирусные препараты. В настоящее время окончатель­но не исследовано ни одно противовирусное средство для лечения врожденной ЦМВ-инфекции. Ганцикловир был использован для лечения детей, у которых имеют место проявления болез­ни. В проведенном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы III клинических испытаний у детей с врожденной ЦМВ-инфекцией и поражением ЦНС, проводилось лечение внутривенным ганцикловиром в течение 6 недель в дозе 6 мг/кг/сут. Подобного рода лечение привело к улучше­нию слуха по сравнению с контролируемой группой уже через 6 месяцев наблюдения. Кроме того у 68% пациентов контроль­ной группы было отмечено ухудшение слуха в однолетний период наблюдения по сравнению с 21% детей, получавших лечение. Во время проведения терапии уменьшается экскреция вирусов с мочой, но после прекращения терапии процесс выделения вирусов подобным путем возобновляется. Противовирусная те­рапия позволяет подавлять репликацию вируса временно, но не может предотвратить долгосрочные последствия. Не влияет на долгосрочные последствия со стороны нервной системы. При­менение ганцикловира связано со значительными побочными эффектами, особенно нейтропенией, которая имеет место в 60% случаев. На основании результатов данного исследова­ния, некоторые эксперты предполагают, что терапия ганцик­ловиром может быть предложена для лечения ЦМВ-инфицированных новорожденных с поражением ЦНС для предотвраще­ния нарушений слуха. Другим возможным показанием для назначения препарата является хориоретинит, способный при­вести к слепоте. Третьим показанием является тяжелое тече­ние заболевания у недоношенных новорожденных, инфициро­ванных в интра- или постнатальном периоде. У данной группы детей часто развиваются пневмонии, гепатит или энцефалит. Ганцикловир может изменить течение болезни. Другие лекар­ственные противовирусные препараты — валганцикловир и фоскарнет — также подлежат клиническим исследованиям.

Прогноз. Врожденная ЦМВ-инфекция является ведущей причи­ной тугоухости. У детей при наличии клинических симптомов при рождении смертность составляет до 30%, а у 90% имеют место позд­ние осложнения (интеллектуальные или ментальные, нарушения зрения, потеря слуха, спастичность). При бессимптомном течении заболевания при врожденной инфекции прогноз остается неопре­деленным, но повышен риск развития тугоухости.