Определение. ВПГ-1 и ВПГ-2 имеют капсулу и двухцепочечную ДНК. Они представляют собой часть группы вирусов герпеса, которая также включает ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы, ВПГ-6 и ВПГ-7. ВПГ-инфекция — одна из наиболее распространенных вирусных инфекций, встречающихся среди людей.
Эпидемиология. Заболеваемость новорожденных ВПГ оценивается в пределах от 1 случая на 3000 до 1 случая на 20 ООО живорожденных. Распространенность ВПГ-1 и ВПГ-2 у беременных женщин в США составляет ~ 63% и 22% соответственно.
Патофизиология. Выделяют два серологических подтипа, отличимых по антигенным и серологическим тестам: ВПГ-1 (обычно поражает кожу лица и зону туловища выше талии) и ВПГ-2 (половые органы и кожу ниже уровня талии). Три четверти неонатальных инфекций герпеса вторичны по отношению к ВПГ-2. ВПГ-1, однако, может являться причиной развития материнской герпетической инфекции в 9% случаев, и частота ее встречаемости, похоже, со временем увеличивается. ВПГ-инфекции новорожденных возникают: внутриутробно, во время родов или в послеродовом периоде. Большинство инфекций (85%) приобретены в период родов в качестве восходящей инфекции при разрыве плодных оболочек (безводный промежуток 4—6 ч считается критическим), либо путем родоразрешения через инфицированную шейку матки или влагалище. Дополнительные 10% инфицированных новорожденных заражаются вирусом постнатально (например, при контакте с инфицированными герпесом губами, которыми целуют младенца). Окончательные 5% неонатальных инфекций ВПГ приобретаются внутриутробно. Обычными входными воротами являются кожа, глаза, рот и дыхательные пути. После колонизации вирус распространяется контактным или гематогенным путем. Инкубационный период составляет 2-20 дней. Выделяют общие закономерности неонатальной ВПГ-инфекции: болезнь, локализованная на коже, глазах, ротовой полости и губах (SEM, от англ. Skin, Eyes, Mouth); поражение ЦНС (с или без участия SEM), а также с распространением болезни (которая также может включать признаки первых двух групп). Материнская инфекция может быть классифицирована как первый эпизод или рецидивирующая инфекция. Первичная герпетическая инфекция развивается при первом контакте человека с вирусом в любом возрасте и в 80-90% случаев протекает в субклинической форме. Рецидивирующая (вторичная) герпетическая инфекция связана с реактивацией вируса, находившегося в организме человека в латентном состоянии. Рецидивы заболевания могут возникать с различной частотой: от одного раза в год до нескольких раз в месяц. Локализация поражений при рецидивирующем и первичном простом герпесе обычно совпадают. Наиболее частыми формами рецидивирующего герпеса являются кожная и генитальная. При рецидиве заболевания общий синдром интоксикации и воспалительные изменения очага поражения обычно выражены в меньшей степени.
Новорожденные, рожденные от матери с первым эпизодом инфекции имеют несколько более низкий риск 30% инфицирования ВПГ. Низкий риск (< 2%) наблюдается у детей, чьи матери имеют рецидивирующую инфекцию. Материнские антитела не всегда защищают плод.
- Факторы риска. Риск половых инфекций может изменяться в зависимости от возраста матери, социально-экономичсекого статуса и количества сексуальных партнеров. Только -12% беременных женщин, серопозитивны и тест на антитела к ВПГ-2 в истории болезни указывает на заболевание. Кроме инфекции первого эпизода, дополнительные факторы риска для развития неонатальной ВПГ-инфекции включают в себя использование фетальных электродов и возраст матери <21 года.
- Клинические проявления. Болезнь может быть локализованной и распространенной. Гуморальные и клеточные иммунные механизмы играют важную роль в предотвращении и течении инфекций ВПГ. У младенцев распространенные проявления и SEM обычно появляются на 10—12-й дни жизни, в то время как патология со стороны ЦНС обычно развивается на 16-19-й дни жизни. У более 20% детей с распространенным заболеванием и у 30—40% детей с энцефалитом пузырьки на коже отсутствуют.
- Локализованные инфекции. В эру терапии ацикловиром, заболевание локализовано на коже или губах в 45% случаев. Поражения кожи варьируют от пузырьков до выраженных буллезных поражений и оголенных участков кожи. Поражения кожи встречаются в 80-85% случаев SEM. Поражения рта (около 10% случаев SEM) с или без участия кожного покрова. Поражения глаз включают кератоконъюнктивит и хориоретинит.
Б. Генерализованная болезнь чревата более пессимистичным прогнозом в отношении смертности и отдаленных последствий. Обычно присутствуют лихорадка, вялость, одышка, септический шок, дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность и ДВС. В половине этих случаев также имеет место локализованная болезнь, как было описано выше, а в 60—75% отмечают поражение ЦНС. У 20% детей с распространенным заболеванием кожные пузырьки в течение болезни отсутствуют. У 25% имеет место неонатальная герпетическая инфекция.
Энцефалит. Поражение ЦНС может проходить и без SEM-nopa- жений. Клинические проявления энцефалита включают судороги (фокальные и генерализованные), вялость, беспокойство, тремор, плохой аппетит, нестабильную температуру, выбухание родничка и пирамидные знаки. У данной группы детей 16—19-дневного возраста в 30—40% случаев нет герпетических поражений КОЖИ.
Диагностика
Лабораторные исследования
- Вирусные культуры. Выделение ВПГ м культуре остается окончательным методом документированной диагностики ВПГ-инфекции. Исследуются образцы вируса в культуре клеток, взятых из различных участков толп (за исключением ликвора). Важной информацией является наличие или отсутствие репликации вируса, а не его точное местоположение. Предварительные результаты доступны в течение 24 72 ч. Культуры чаще всего получают из конъюнктивы, горла, кала, мочи и носоглотки. Поверхностные культуры получают в возрасте до 24-48 ч жизни, что может свидетельствовать об экспозиции (загрязнение от материнской секреции) без инфекции.
- Иммунологические анализы для выявления антигена ВПГ в соскобах поражения, как правило, выполняют с использованием моноклональных анти-ВПГ антител в ИФА или флуоресцентным анализом. Исследования очень специфичны и чувствительны в 80-90% случаев.
- Важным инструментом в диагностике ВПГ-инфекции является ПЦР. ПЦР используется для выявления ДНК ВПГ в спинномозговой жидкости и образцах крови. Метод особенно полезен для диагностики ассоциированного с ВПГ энцефалита. В целом чувствительность исследования ликвора с помощью ПЦР при заболевании новорожденных варьирует от 75 до 100% со специфичностью 71-100%. ПЦР имеет особенно важное значение для контроля лечения заболеваний, сопровождающихся патологией ЦНС при прекращении терапии только тогда, когда ПЦР дает отрицательный результат.
- Серологические тесты неэффективны в диагностике неонатальной инфекции, но полезны в диагностике и классификации материнского заболевания (первично по сравнению с вторичным).
- Люмбальная пункция должна проводиться во всех подозрительных случаях. Об инфекции ЦНС свидетельствует повышенный уровень лейкоцитов, тромбоцитов и белка. При исследовании ликвора всегда должна быть выполнена ПЦР.
Б. Рентгенологические исследования. КТ головы полезна в диагностике патологии ЦНС; МРТ и электроэнцефалография — эффективнее при выявлении ранних стадий заболеваний.
Ведение пациентов
А. Дородовый период. Наличие в анамнезе беременной женщины или у ее партнера (ов) генитального герпеса. Если это так, то необходимо следующее лечение.
- Противовирусная терапия. Ацикловир или валацикловир могут назначаться беременным женщинам с первичным эпизодом генитального герпеса, а также женщинам с активной инфекцией (первичной или вторичной) незадолго до родов или в момент родов. Недавно проведенный метаанализ исследований показал, что профилактическое назначение ацикловира, начиная со срока беременности 36 недель снижает риск клинических рецидивов ВПГ во время родов, выполнения кесарева сечения и риск заражения ВПГ во время родов. Валацикловир в рандомизированных исследованиях также показал аналогичные результаты. Эти исследования не идентифицируют у новорожденных побочные эффекты от проведения их матерям супрессивной терапии. Такие дети должны быть под пристальным контролем, поскольку риск развития неонатальной ВПГ инфекции полностью не устранен.
- Если у женщины нет видимых проявлений герпеса перед родами или отсутствуют продромальные симптомы, вагинальные роды приемлемы.
- Родоразрешение путем кесарева сечения рекомендуется женщинам, у которых имеют место клинические проявления ВПГ-инфекции. Дебаты имеют место при разрыве околоплодных оболочек в течение > 6 ч. Большинство экспертов все же рекомендует выполнение кесарева сечения. За всеми новорожденными после кесарева сечения следует тщательно наблюдать, так как неонатальные инфекции ВПГ имеют склонность к резкому спонтанному проявлению, несмотря на родоразрешение до разрыва мембран.
- Конечная превентивная стратегия касается разработки вакцины против ВПГ-инфекции у беременных женщин и новорожденных. Для этой цели используется инактивированная гликопротеин-Б-адъювантная вакцина, в 70% эффективная при лечении серонегативных женщин (для ВПГ-1 и ВПГ-2), но не столь эффективна для лечения мужчин или серопозитивных женщин.
Б. Лечение новорожденных
- Младенцы, рожденные от матерей с поражением половых путей. Если выявлен генитальный герпес у матери, а у младенца симптомы инфекции отсутствуют, уровень инфици- рованности составляет 1—3%. Необходимо обучить родителей в отношении распознавания признаков п симптомов ранней герпетической инфекции. Исследование культур ребенка выполняется с помощью скрининг-теста в возрасте 24-48 ч жизни. Лечение начинают при развитии симптомов или если получен положительный результат при изучении культур. Если инфицирование матери первично или имеет место первый эпизод заболевания, риск инфицирования ре бенка высок (57% для первичной инфекции и 25% для первого эпизода вторичной инфекции). Большинство врачей рекомендуют эмпирическую терапию ацикловиром при рождении после забора различных культур для исследования.
- Фармакологическая терапия. Новорожденным с ВПГ следует вводить ацикловир внутривенно в дозе 60 мг/кг/сут., каждые 8 ч (20 мг/кг/доза). Доза внутривенно вводимого ацикловира должна быть увеличена у недоношенных детей и зависимости от их клиренса креатинина. Длительность терапии составляет 21 день для пациентов с распространенным заболеванием или поражением ЦНС и 14 дней — для SEM-болезней. Всем больным с поражением ЦНС необходимо с целью подтверждения положительного результата повторить спинномозговую пункцию в конце внутривенной терапии ацикловиром. Детям с положительным результатом ПЦР необходимо внутривенное введение ацикловира до получения ПЦР-негативного результата. Два раза в неделю во время курса терапии должно выполняться исследование уровня нейтрофилов. Использование более низких доз ацикловира связано с более высоким процентом заболеваемости и смертности и их применения следует избегать. Терапия трифлуридином является методом выбора при лечении ВПГ-инфекции новорожденных с поражением глаз.
- Грудное вскармливание. Младенца можно кормить грудным молоком при условии полного отсутствия герпетического поражения молочных желез матери. Мать должна быть проинструктирована в отношении техники правильного мытья рук.
- Родители с оролабиальным герпесом должны носить маски при общении с новорожденным, им не следует целовать или нюхать младенца.
VIII. Прогноз. Антивирусная терапия, особенно высокие дозы ацикловира (60 мг/кг/сут.), приводит к значительному снижению смертности новорожденных от ВПГ-инфекции. У новорожденных пациентов с генерализованным заболеванием ВПГ летальный исход наблюдался в возрасте 1-го года, а у 60% пациентов — присутствовала патология ЦНС. При проводимой в настоящее время противовирусной терапии смертность в возрасте до 12 месяце» была снижена до 20%. Прогностические факторы смертности степень тяжести заболевания (пневмонии, ДВС-синдром, судороги и ген» тит), тип вируса (ВПГ-1 при системном заболевании, ВПГ 2 при патологии ЦНС) и преждевременные роды. Системные инфекции у недоношенных детей связаны с близкой к 100% смертности. Улучшения в показателях заболеваемости оказались не столп драматичными, как показатели смертности. У выживших пациентов с генерализованным неонатальным ВПГ, имеет место нормальная: неврологическое развитие (в последнее время зтот показатель уве личилсяс50% в допротивовирусной эре до 83% сегодня). В случае заболеваний ЦНС процент заболеваемости выживших не изменился и составляет менее 30% у детей 12-месячного возраста. Выжив шие младенцы с неонатальной инфекцией ВПГ должны регулярно подвергаться обследованию. Довольно распространены рецидивы со стороны кожи. Пероральная терапия ацикловиром может иг рать определенную роль в сокращении случаев зтих рецидивов.