АД — группа психотропных фармакологических препаратов, основным свойством которых является тимоаналептическое действие — способность специфически повышать настроение и уровень энергии, активности при депрессиях. Основным применением АД являются, соответственно, депрессивные расстройства. Также АД используются для терапии ГТР, панического расстройства. СТР. ОКР, расстройств пищевого поведения. Некоторые АД, помимо этого, используются в терапии хронических болевых синдромов (в частности, при различных нейропатиях, радикулите и др.), при профилактике присту пов мигрени, для нормализации сна при хронической бессоннице и др. Основные терапевтические эффекты препаратов этой группы заключаются в купировании тоски, вялости, апатии и тревоги, а также в улучшении настроения и психической активности, стабилизации цикла «сон-бодрствование» и нормализации аппетита, уменьшении других соматовегетативных проявлений депрессии, таких, как тахикардия и запоры (несмотря на то, что некоторые из АД сами способны вызывать и тахикардию, и запоры). Первые представители этой группы препаратов были введены в клиническую практику в середине прошлого века и по сей день достаточно успешно используются при лечении депрессивных расстройств различного спектра. О теории и практике применения АД существует много литературы (как научной, так и популярной) поэтому мы здесь не будем описывать общеизвестные факты (подробный механизм действия, общепринятые дозировки, показания и противопоказания для отдельных групп), а уделим основное внимание вопросам применения АД именно при ТРД. Мы попытались выбрать из большого объема информации об АД именно те факты, которые помогут врачам-практикам принять взвешенное решение при выборе конкретного АД или группы АД в контексте терапевтически резистентного состояния у конкретного пациента. Для этого мы постараемся разобраться в положительных и отрицательных качествах каждой отдельной группы АД, в их сравнительных преимуществах и недостатках.
Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
ТЦА были синтезированы в конце 1950-х годов. В группу ТЦА входит около 30 препаратов, но наиболее известны и шире всего применяются в мировой практике из них имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, амоксапин, нортриптилин, боксе пин, тримипрамин, протриптилин и кломипрамин. ТЦА можно подразделить на 2 подгруппы — так называемые «трициклики первого поколения», являющиеся третичными аминами (характерные представители — амитриптилин. имипрамин, кломипрамин), и «трициклики второго поколения», химически являющиеся вторичными аминами (N-деметилиров ными аналогами или метаболитами трицикликов первого поколения) характерные их представители — это дезипрамин, нортриптилин, протрипти- лин. «Трициклики второго поколения» отличаются от ТЦА первого поколения значительно меньшим числом побочных эффектов, менее выраженным седативным, антигистаминным, гипотензивным (а-адреноблокируюшим) и холинолитическим действием, меньшей кардиотоксичностью, а также более выраженным стимулирующим (норадренергическим) действием и меньшим влиянием на обратный захват 5-НТ. Эти свойства делают ТЦА «второго поколения» более удобными для применения в геронтопсихиатрической практике, у соматически ослабленных больных и т.п. В России в настоящее время зарегистрированы и доступны лишь 3 ТЦА, относящиеся к «первому поколению» (что ограничивает возможности лечения ТЦА пожилых, соматически ослабленных больных) — амитриптилин, имипрамин, кломипрамин. В Украине имеется также доксепин, обладающий меньшей холинолитической и гипотензивной активностью по сравнению с амитриптилином и лучше переносимый пожилыми больными. В странах СНГ доступен также оригинальный российский ТЦА пипофезин(азафен), однако каких-либо РКИ, доказывающих наличие у него антидепрессивной активности, не существует, доказательной базы данный ТЦА не имеет, за пределами СНГ он неизвестен исследователям, и поэтому рекомендовать его к применению (по крайней мере в качестве препарата первых линий терапии) мы не можем. Пипофезин позиционируется как ТЦА, не обладающий антихолинергическими побочными эффектами, гипотензивной и а-адреноблокирующей активностью и хорошо переносимый. Однако по нашим впечатлениям, пипофезин обладает крайне слабой антидепрессивной активностью, если вообше обладает таковой, и единственными его положительными свойствами является неспецифическая седативная и противотревожная активность и способность купировать синдром отмены других ТЦА. Особыми свойствами обладает отсутствующий в России и Украине амоксапин — как он сам, так и его основной метаболит 7-гидроксиамоксапин являются достаточно сильными 02-блокаторами, в силу чего амоксапин обладает собственной антипсихотической активностью и может быть использован для монотерапии психотических депрессий без добавления АП [J. Shigemuraetal, 1999].
В США все ТЦА, за исключением кломипрамина, одобрены FDA для лечения депрессии (кломипрамин одобрен только для ОКР, несмотря на то, что как с нашей точки зрения, так и по данным литературы, это очень эффективный АД, даже и при ТРД). Механизм действия ТЦА связан с блокадой обратного захвата 5-НТ и НА, в результате чего происходит повышение концентрации 5-НТ и НА в синаптической щели и наступают различные вторичные изменения (такие, как десенситизация пре- и постсинаптических рецепторов к 5-НТ и НА, нормализация работы оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», снижение секреции воспалительных цитокинов глиальными клетками, усиление нейрогенеза в гиппокампе и др.). Предполагается, что за счет каких-то из этих изменений ТЦА и оказывают антидепрессивное действие. Также ТЦА блокируют мускариновые холинергические, гистаминовые и а-адренерги- ческие рецепторы, что приводит к большому числу побочных эффектов. В частности, с блокадой гистаминовых рецепторов связывают седативный и снотворный эффект, повышение аппетита и прибавку массы тела, с блокадой м-холинорецепторов — способность ТЦА вызывать сухость во рту, тахикардию, запоры, мидриаз, парез аккомодации, задержку мочи, а с блокадой а-адренорецепторов — гипотензию.