Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

ИМАО препятствуют действию фермента моноаминоксидазы, содержа­щегося в нервных окончаниях, и тем самым препятствуют разрушению этим ферментом различных моноаминов (5-НТ, НА, ДА, фенилэтиламина, триптаминов, октопамина) и способствуют повышению их концентрации в синапти­ческой щели. ИМАО подразделяют на неселективные и селективные и на обратимые и необратимые [М. Wimbiscus et al, 2010]. Неселективные ИМАО блокируют оба типа моноаминоксидазы (МАО-А и МАО-В). К ним относят ипрониазид, ниаламид, транилципромин, фенелзин, изокарбоксазид. По хими­ческому строению неселективные ИМАО подразделяют на производные гид- разида изоникотиновой кислоты («гидразиновые ИМАО») и производные амфетамина (транилципромин). Ипрониазид в настоящее время повсеместно снят с производства из-за высокой гепатотоксичности, во многих странах по той же причине снят с производства также изокарбоксазид. Клинически зна­чимой активностью в качестве ИМАО обладает также изониазид (противотуберкулезный препарат, бывший исторически первым ИМАО — именно эй- форизирующее действие изониазида на туберкулезных больных привело к открытию ИМАО). В связи со значительной гепатотоксичностью и способно­стью вызывать пиридоксиндефицитные полинейропатии изониазид ныне в качестве ИМАО практически не применяется, за исключением его off-label применения в высоких дозах (более высоких, чем рекомендуемые для лече­ния туберкулеза 300 мг/сут — 600-900 мг/сут и выше) в комбинации с высо­кими дозами витамина В6 (100 мг/сут) в странах, где недоступны другие гид- разиновые ИМАО.

Селективные ИМАО подразделяют на ИМАО-А (.моклобемид, пирлиндол) и ИМАО-В (селегилин, разагилин, паргилин). Данная классификация отчасти условна, так как в высоких дозах ИМАО-В теряют селективность и начинают блокировать также МАО-А, а ИМАО-А в высоких (превышающих макси­мальные рекомендованные в инструкции) дозах значимо блокируют также МАО-В. Обратимые ИМАО (моклобемид, пирлиндол) образуют нестойкие и быстро диссоциирующие комплексы с МАО, необратимые же связываются с МАО устойчиво, формируя ковалентные связи, и в дальнейшем этот ком­плекс метаболизируется, не высвобождая МАО. Однако грань между обрати­мыми и необратимыми ИМАО тоже достаточно размыта — полностью необ­ратимыми ИМАО являются лишь гидразиновые производные — ниаламид, фенелзин, изокарбоксазид, ипрониазид. Транилципромин и селегилин явля­ются отчасти обратимыми — после прекращения их применения активность МАО восстанавливается не через 2 недели, как после прекращения приема гидразиновых ИМАО, а через 5—7 суток.

В России в настоящее время из ИМАО доступны лишь моклобемид, пир­линдол, разагилин и селегилин (последние 2 официально зарегистрированы в России лишь для лечения БП, антидепрессивный эффект селегилина в моно­терапии развивается лишь при повышении дозировок, когда селегилин утра­чивает свое селективное действие на В-подтип МАО; в качестве потенциру­ющих агентов, однако, селегилин и разагилин могут быть применены именно в селективных МАО-В дозировках, как дофаминергические агенты), а также упоминавшийся выше противотуберкулезный препарат изониазид.

Транилципромин и селегилин в организме в незначительной степени ме- таболизируются в амфетамин, с чем отчасти связывают их сильную стимули­рующую активность. Паргилин и разагилин не образуют амфетамина при метаболизме.

Пирлиндол не является «чистым» ОИМАО-А — являясь по строению ге­тероциклическим АД (ПДА), он также в некоторой степени ингибирует об­ратный захват моноаминов. Ранее в СССР производились также и другие оригинальные ОИМАО-А гетероциклического строения и аналогичного пир- линдолу смешанного механизма действия, ныне снятые с производства (мет- ралиндол, бефол, тетриндол, мазиндол).

Преимущества:

1. ИМАО обладают аысокой эффективностью при тик шпымаемых «ати­пичных лсщчччнчч» (протекающих С повышением аппетита, прибав­кой юса и сонпнаоепло), при САР. при депрессиях с преобладанием iv4 юстн и апатии, ангздомии (вядо-апатичеоких и ангедонических де- upcxvvuxV, при депрессиях а рамках 1>А1\ нередко также протекающих атипично а отличие от более «классически» протекающих депрессий в рамках РДР (Nt. Wiiwbiscus ct al, 2010).
2. ИМАО высокоэффективны при ( I I* (н отличие от ТЦА, которые при СТР неэффективны), причем ИМАО более >(|)фскгиины и отношении СТР, чем СИОЗС н СИОЗСН [А,Б, Nardi, 2001].
3. Необратимые ИМАО эффективны при нарколепсии [G. Mayer et al, 1^5], при синдроме дефицита внимания (СДВГ), а также при БП )R.A. Hauser, 2010) и>за дофаминергического действия.
4. Необратимые 11МАО обладают сильной анальгетической а1сгивностью и эффективны при ГБН, при мигрени, хронических болевых синдро­мах (в том числе н в случаях, когда ТЦА или СИОЗСН не обеспечива­ют адекватную анальгезию) )S. Pirildur et al, 2003).
5. Необратимые ИМАО улучшают обмен моиоаминов в миокарде и ока­зывают коронароспазмолнтическое действие, поэтому их можно с успехом применять у больных со стенокардией, ИБС [V.A. Raiskii et al, 1977], в отличие от ТЦА, которые кардиотоксичны и часто дают тахи­кардию и аритмии. Раньше, как известно, ИМАО, наряду с В- блокаторами, антагонистами кальция и нитратами, даже перечисля­лись среди препаратов для лечения самой ИБС, но из-за сложностей с диетой и большого количества побочных эффектов, от применения ИМАО для лечения ИБС отказались.
6. Необратимые ИМАО влияют не только на обмен 5-НТ и НА, но и ДА, и так называемых trace amines (буквально «следовых аминов»), при­сутствующих в мозге в малых количествах и, по-видимому, обладаю­щих еще до конца не выясненными медиаторными физиологическими функциями — фенилэтиламина, октопамина, триптаминов. Это обес­печивает их эффективность при ТРД даже в случаях многократных безуспешных попыток назначения ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН, особенно в подгруппах с атипичным течением [Г^;.М. Quitkin et al, 1990; М.Е. Thase et al, 1992; Pi. McGrath et al, 1993].
7. У ИМАО отсутствует холинолитическая активность, что позволяет их применять в геронтологической группе, где нельзя назначать ТЦА, у пациентов с глаукомой, аденомой простаты, запорами [J.C. Nelson, 2001].
8. Необратимые ИМАО оказывают положительное влияние на липидный профиль крови и уровень холестерина в крови, а также активируют фибринолиз, что позволяет их применять у больных с гиперлипидеми- ей, атеросклерозом, тромбозами [V.M. Ognivenko, 1969].
9. ИМАО оказывают положительное действие на цере­бральный кровоток и уменьшают спазмогенное влияние на сосуды мозга ряда биологически активных веществ [R.C. Mirzoian, 1973], что позволяет их применять при депрессиях на фоне цереброваскулярных заболеваний.
10.  ИМАО имеется сильная стимулирующая активность и практически полностью отсутствует седативный эффект, что является важным их преимуществом для работающих и учащихся больных, а также для больных с заторможенными, вяло-апатическими, анергическими де­прессиями [М. Wimbiscus et al, 2010].
11. Селективные обратимые ИМАО (моклобемид, пирлиндол) очень хо­рошо переносятся и имеют очень мало побочных эффектов [В.П. Морозов, 2002; U. Bonnet, 2003]. даже в сравнении с такой хо­рошо переносимой группой АД. как СИОЗС, не говоря уже о ТЦА, СИОЗСН или необратимых ИМАО. Это позволяет их применять у больных, плохо переносящих ПФТ (интолерантность), у больных, склонных к аггравации побочных эффектов, у пожилых, соматически ослабленных больных, у пубертатных подростков с их эндокринной и вегетативной неустойчивостью.
12. Селегилин и разагилин обладают нейропротективной активностью, снижают образование свободных радикалов и оксидативный стресс, испытываемый нейронами, уменьшают образование различных нейро­токсинов из экзогенно поступающих прекурсоров (в частности, обра­зование так называемого МФТП — метилфенилтетрагидропиридина) и возрастную или обусловленную БП гибель дофаминергических нейронов. (К. Magyar, 2011; К. Inaba-Hasegawa et al, 2011].

Недостатки:

1. Необратимые ИМАО блокируют МАО в тонком кишечнике, тем са­мым блокируется разрушение 5-НТ и других триптаминов, тирам и на и фенилэтнламина, содержащихся в пищевых продуктах. Это вынуждает больных, принимающих препараты этой группы, соблюдать опреде­ленную диету [М. Wimbiscus et al, 2010]. Необходимость придержи­ваться этой диеты существенно снижает комплайнс больных к лече­нию, особенно при необходимости длительного приема этих препара­тов. Пациентам, получающим необратимые ИМАО, противопоказаны, например, перезрелый сыр, сорта сыра с плесенью, селедка, мороже­ное с сиропом или определенные сорта вин. Нарушение диеты на фоне приема ИМАО может спровоцировать так называемый тираминовый криз — тяжелый гипертонический криз (с подъемом Ад иногда до 300/220 мм рт столба) или острое психомоторное возбуждение, чув­ство тревоги, страха, интенсивную ГБ, тахикардию. На этом фоне воз­можно возникновение ОИМ или ОНМК, даже в группе молодых паци­ентов.
2. Пирлиндол является «чисто советско-российским» препаратом и име­ет слабую доказательную базу (имеются лишь единичные небольшие РКИ) и практически неизвестен за рубежом. Слабость доказательной базы и ненадежность терапевтического эффекта, а также неоправданно высокая цена высоких доз пирлиндола (невыгодное соотношение сто­имость/эффективность) ограничивают его применение.
3. Гидразмновые ИМАО имеют высокую гепатотоксичность, что ограни­чивает их применение, особенно у больных с заболеваниями печени [S.D. Nelson et al, 1978].
4. Необратимые ИМАО имеют высокий потенциал для неблагоприятных лекарственных взаимодействий, в частности, несовместимы с адрено- миметиками (включая сосудосуживающие интраназальные капли, комбинированные противопростудные препараты с содержанием псевдоэфедрина или фенилэфрина), с большой осторожностью долж­ны сочетаться с леводопой, L-триптофаном или 5-НТР, с ТЦА (риск судорог, гипертензивного криза, возбуждения или серотонинового синдрома, повышения концентрации ТЦА в крови до токсических уровней), с СИОЗС и СИОЗСН (риск серотонинового синдрома), с опиоидными анальгетиками, с резерпином, метилдофой. Некоторые авторы указывают на нежелательность сочетания необратимых ИМАО с В-блокаторами (риск возникновения тяжелой гипертензии на фоне преобладания а-адренергических влияний, особенно при погрешно­стях в диете), с различными гипотензивными препаратами (риск воз­никновения тяжелой ортостатической гипотензии)
5. Склонность необратимых ИМАО оказывать гипотензивное действие и провоцировать ортостатическую гипотензию [М. Wimbiscus et al, 2009]     затрудняет их применение у больных с исходной гипотензией и наклонностью к обморокам, у пожилых больных с выраженным це­ребральным атеросклерозом, при выраженной АГ, когда резкое сни­жение Ад опасно.