Аутоимунные и смешанные заболевания

Системная красная волчанка

Lupus, Systemic Erythematosus (SLE)

СКВ — мультисистемное аутоиммунное заболевание с широким спектром поликлональных анти­тел (в среднем >3).

Краткая характеристика заболеваний с антиядерными антителами

Сравнение идиопатичеекой СКВ с лекарственно-индуцированной СКВ

 Профиль АЯА в СКВ

•  АЯА — наиболее чувствительный лабораторный тест на СКВ (выявляет <95% случаев). Самый лучший одиночный тест для исключения СКВ.

У большинства пациентов с СКВ множественное 3 антител) присутствие; это характерная особен­ность СКВ. Лекарственно-индуцированная волчанка и другие соединительнотканные заболева­ния дают меньшее количество АЯА. Комбинация положительного АЯА-теста, положительных дцДНК-антител с гипокомплементемией имеют 100%-ную диагностическую специфичность. Отрицательный результат иммунофлуоресценции АЯА исключает СКВ в 99% случаев. Поло­жительный результат АЯА дают 20-40% здоровых лиц.

•  Высокие титры анти-дцДНК типичны для СКВ, высокоспецифичны для СКВ, встречаются у 50- 60% пациентов, могут быть выявлены при хроническом активном гепатите. Низкие титры сле­дует тщательно оценить (и проверить). Не бывают при лекарственно-индуцированной волчанке. Указывают на уровень волчаночного нефрита. Используются также для прогнозирования или мониторинга периодов обострений. < 50% пациентов с СКВ могут быть негативными, - 58% из них имеют антитела к Ro/SS-A.
•  Высокие титры анти-Sm высокоспецифичны для СКВ, но малочувствительны (выявляют у 30% пациентов, у 50—60% путем ТИФА). Практически отсутствуют у здоровых лиц. Могут обнару­живаться в отсутствие анти-дцДНК. Титры остаются постоянными и не коррелируют с активно­стью заболевания.
•  оцДНК низкоспецифична и плохо коррелирует с активностью заболевания.
•  ДНП (дезоксирибонуклеопротеид) у < 70% пациентов.
•  Гистоны у < 60% пациентов.
•  SS-А у 25% пациентов.
•  SS-В у 15% пациентов.
•  РНП (рибонуклеопротеид) у < 34% пациентов, обычно ассоциируется с анти-Sm.

Рекомендуется следующая последовательность тестов: скрининг на СКВ с АЯА, и если положитель­ный, то проводить с анти-дцДНК, подтверждение с анти-Sm.

•  Текущие индикаторы активности заболевания
•  Отсутствуют одиночные тесты, прогнозирующие обострение; наиболее полезны анти-дцДНК и сывороточный комплемент.
•  Понижение в ранних компонентах комплемента (СЗ, С4; С4 более чувствителен) и общего гемо­литического комплемента (ОГК) встречается у ~ 70% пациентов с активностью; неспецифично для диагностики, но полезно при ведении пациентов с риском вовлечения в процесс почек и ЦНС; СЗ и/или С4 могут быть полезны при отслеживании ответа на терапию. ОГК следует использо­вать для первичной оценки СКВ.
•  Пониженные СЗ, С4 редко наблюдаются без патологий иммунных комплексов, поэтому их уро­вень ниже нормы серьезно подкрепляет диагноз СКВ у лиц с предположением по анамнезу и фи- зикальному обследованию. Продукты активации комплемента (например, СЗ а, С4 а, СЗ d, С4 d) могут быть более подходящими (могут превосходить по количеству), чем СЗ и С4
•  Присутствие криоглобулинов, кореллирующих с активностью заболевания.
•  Высокие значения анти-дцДНК и низкие — сывороточного комплемента являются прогнозом волчаночного нефрита.
•  Исследование моноклональных антител к ревматоидному фактору.
•  С1 q-связывание.
•  Не рекомендуется использовать в качестве индикатора активности СКВ исследование на Raji- клетки.
•  Традиционные показатели активности заболевания (гемоглобин, лейкоциты, СОЭ, С-реактивный белок) не позволяют сделать различие с наложившейся инфекцией или интоксикацией лекар­ствами и недостаточно чувствительны для выявления раннего обострения.

Эти индикаторы не позволяют спрогнозировать, какие именно проявления станут активными, каков временной интервал их появления (например, от недель до месяцевЩ У некоторых паци­ентов с такими лабораторными данными активное заболевание никогда не обнаруживается. Наиболее тесная связь отмечается с активным нефритом, однако эти тесты могут оста­ваться в норме в 10—25% случаев, поэтому заменить почечную биопсию не могут.

СКВ может существовать в форме идиопатичеекой тромбоцитопенической пурпуры, но серьезная тромбоцитопения встречается у < 10% пациентов.

Анемия чаще всего представлена как анемия при хронических заболеваниях или вследствие дефи­цита железа, вызванного потерей крови. Аутоиммунная гемолитическая анемия встречается примерно у 15% пациентов и коррелирует с активностью заболевания.

СОЭ и С-реактивный белок могут быть выше нормы.

Часто встречаются анормальные сывороточные протеины

•  Характерен биологический ложно-положительный тест на сифилис, встречается у < 20% паци­ентов. Этот тест может быть первым проявлением СКВ и предшествовать другим признакам на протяжении многих месяцев. У 7% лиц без симптомов, но с биологическим ложно-положи­тельным тестом на сифилис развивается СКВ.
•  Поликлональня гаммапатия. Сывороточный у-глобулин повышен у 50% пациентов. Длительное повышение можно считать плохим прогностическим признаком. Выше нормального уровня а2-глобулин, ниже нормы альбумин. Иммуноглобулины могут быть повышены.

Могут быть полезны биопсия кожи, мышц, почек и лимфатических узлов.

Лабораторные данные отражают особенности вовлечения органов

•  Почки: серологические изменения могут появляться за месяцы до клинического вовлечения в патологию почек; изменения в моче являются строгим показанием к пересмотру терапии. Ис­следования мочи указывают на острый нефрит, нефротический синдром, хроническое поврежде­ние почек, вторичный пиелонефрит. Осадок аналогичен таковому при хроническом гломеруло- нефрите. >3,5 г/сутки — это свидетельство тяжелого прогрессивного поражения почек. Пациен­ты с азотемией и выраженной протеинурией обычно умирают в течение 1-3 лет. Высокий титр антител к собственной ДНК, ассоциированный с пониженным сывороточным комплементом, указывает на волчаночный нефрит. Активность болезни обычно снижается при возникновении почечной недостаточности. Рецидивы в аллотрансплантатах редки. Почечная биопсия не показа­на без значительной протеинурии или отклонений в мочевом осадке. При вовлечении почек уровни комплемента обычно низкие (см. главу 14).
•  ЦНС: манифестации в результате изменений, вызывающих закупорку сосудов, уремию, электро­литный дисбаланс, коагулопатию, гипертензию, антинейрональные антитела, инфекции. (Ис­ключить осложнение туберкулеза и криптококкоза). Исследования ЦСЖ свидетельствуют об асептическом менингите (повышенный уровень белка и плеоцитоз у 50% этих пациентов).
•  Сердечно-сосудистая система: бактериальные и небактериальные эндокардиты; повышенная распространенность коронарного атеросклероза и поражения клапанов.
•  Легкие: могут наличествовать признаки легочных заболеваний (острых и хронических). Плев­ральный выпот типа экссудата.
•  Суставы: вовлечены в процесс у 90% пациентов.
• Анти-Ко/ЕИЗА-антитела во время беременности указывают на риск неонатального волчаночного синдрома. У новорожденных от матерей с СКВ диагностируют дискоидную волчанку, гематоло­гические или серологические аномалии из-за трансплацентарного пассажа Ro-антител. Позже может развиться полная блокада сердца.
•  При длительном течении болезни воспалительные процессы менее характерны, а тромботиче­ские исходы более характерны.

Лабораторные данные отражают действие аутоантител

•  Тиреоидит Хашимото.
•  Синдром Шегрена.
•  Тяжелая миастения.
•  Аутоиммунная тромбоцитопения у 25% пациентов с СКВ.
•  Циркулирующие волчаночные антикоагулянты; синдром антифосфолипидных антител у 50% пациентов (см. главу 11).

Лабораторные данные отражают осложнения

•  Бактериальные и/или вирусные, вызванные условно патогенными микроорганизмами (например, герпес зостер), как следствие иммунодефицита (по причине СКВ и/или лекарственной терапии).
•  Остеонекроз.
•  Озлокачествление — возрастает риск возникновения лимфомы и саркомы мягких тканей.

СКВ исключают у бессимпт'омных пациентов (особенно у женщин детородного возраста) с ложно­положительным тестом на сифилис, с необъяснимыми состояниями (например, тромбоцитопе­ния, лейкопения, протеинурия или анормальный осадок в моче, положительная реакция Кумб­са, продолжительное парциальное тромбопластиновое время).

Волчаночный синдром по причине длительного приема лекарств.

Ряд лекарственных препаратов может вызвать образование АЯА без симптомов. Такие АЯА явля­ются гистонзависимыми, но при идиопатичеекой СКВ гистоновая зависимость обнаруживается только у 30% пациентов, а гистонзависимые антитела никогда, только АЯА

•  Высокий риск

Прокаинамид (в 15—100% случаев АЯА появляются в течение 1 года и в 5—30% случаев развивается СКВ; не вызывает образования антител к дцДНК).

Гидралазин (в 24-50% случаев развиваются АЯА, в 8-13% случаев развивается СКВ).

•  Низкий риск (например, этосукцимид, гидантионы, изониазид, литий, хинидин, тиоурацил).
•  Возможная (редко) взаимосвязь (например, D-пеницилламин, хлорпромазин, резерпин).
•  Маловероятная взаимосвязь (например, аллопуринол, соли золота, гризеофульвин, метисергид, оральные контрацептивы, пенициллин, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклин).
•  Антигистоновые антитела присутствуют в > 95% случаев лекарственно-индуцированной волчан­ки. Если они отсутствуют, то лекарственная волчанка маловероятна. Прочие антитела, которые часто наблюдают при СКВ (например, анти-дцДНК и анти-Sm), обычно отсутствуют
•  Обычны высокий титр АЯА и отсутствие антител к дцДНК.
•  Изменения в почках и ЦНС нехарактерны.

Прогрессивный системный склероз (склеродермия)

Progressive Systemic Sclerosis (Sderoderma)

Мультисистемное заболевание неизвестной этиологии; характеризуется специфичными аутоанти- телами, фиброзом органов, васкулопатией мелких сосудов. Клиническое течение варьирует от легкой степени до быстро прогрессирующего поражения органов.

•  Биопсия кожи и других вовлеченных тканей для постановки диагноза.

Лабораторные тесты обычно не диагностичны, антитела могут отсутствовать.

АЯА-антитела, обнаруживаемые в низких титрах у 40-90% пациентов, не обязательны для диагно­стики, и только высокие титры анти-пРНП указывают на риск развития склеродермии. РНП, SS-A, SS-В в низких титрах.

•  Aнти-Sc1-70, выявляемые у 30-70% пациентов с диффузной кожной склеродермией, высокоспе­цифичны, однако обнаруживаются на поздних стадиях заболевания, когда диагноз очевиден. Предполагают худший прогноз. Распространены более при тяжелой склеродермии, чем при CREST.
•  Антиядрышковые образцы наиболее специфичны для склеродермии, высокоспецифичны в от­сутствие других антител. Редко обнаруживают на ранних стадиях склеродермии. Высокий титр у 40-50% пациентов.

CREST-синдром может присутствовать на ранней стадии заболевания, когда доказан только фено­мен Рейно.

Сообщается, что антицентромерные антитела специфичны и чувствительны; только они наличе­ствуют у 70—85% пациентов с CREST-синдромом; титры от умеренных до высоких, редкие при других заболеваниях.

Могут быть обнаружены в 20% случаев других ревматических заболеваний в ассоциации с другими антителами.

Ревматоидный фактор присутствует у 30% пациентов.

СОЭ в пределах нормы у 1/3 пациентов, незначительно увеличена у 1/3 пациентов и выраженно уве­личена у 1/3 пациентов.

Эозинофилия описана при всех синдромах склеродермии.

Умеренная гипохромная микроцитарная анемия присутствует у 10% пациентов.

Сывороточные у-глобулины повышены, обычно незначительно, у 25% пациентов, и это прогности­ческого значения не имеет.

Иногда обнаруживают анормальные сывороточные протеины, например, путем BFP-теста на сифи­лис (у 5% пациентов), положителен тест на ревматоидный артрит (35% пациентов), холодовые агглютинины, криоглобулины и т. д.

Лабораторные данные отражают специфику вовлечения органов

•  Желудочно-кишечный тракт: синдром мальабсорбции (< 90% пациентов).
•  Почки: анормальные показатели тестов на функцию почек, данных исследования мочи; уремия.
•  Миокардиты, перикардиты, вторичные бактериальные эндокардиты.
•  Легочный фиброз, вторичная пневмония.

Тест на клетки красной волчанки

(LE-клетки) может быть заменен АЯА-тестом. Могут быть выявлены в мазках ЦСЖ, жидкостях су­ставной, плевральной, перикардиальной и пузырной.

Гематоксилиповые тельца

Гомогенный округлый внеклеточный материал.

Вопчаночные тест-полоски

Метод прямой иммунофлуоресценции для определения IgG в биопсии кожи.

Применение

У пациентов без достаточных клинических проявлений СКВ (например, только симптомы со сторо­ны почек или ЦНС).

В случае, если симптомы и лабораторные тесты указывают на ремиссию в результате стероидной те­рапии.

При дифференциальной диагностике ранней СКВ и ревматоидного артрита.

Интерпретация результатов

Положительный в =5 80% случаев с активной мультисистемной (особенно почечной) формой заболе­вания помимо СКВ; примерно у 40% пациентов с неактивной формой; при дискоидной волчан­ке — только в случае поражения кожи.

Специфичность для СКВ возрастает с количеством обнаруженных иммуноглобулинов и компонен­тов комплемента.

Может быть положительным при дерматомиозитах, недифференцированных сосудисто-коллаге­новых болезнях и прочих неревматических заболеваниях, но обычно наличествует только имму­ноглобулин.

Дискоидная волчанка

Lupus, Discoid

Приблизительно у 10% пациентов развивается СКВ.

АЯА и другие лабораторные тесты негативны.

•  Отличительной чертой биопсии пораженной кожи в классических случаях является обнаруже­ние отложений комплемента и иммуноглобулинов.

Волчаночная тест-полоска на свежей ткани дает положительный результат.

Смешанные заболевания соединительной ткани

Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)

СЗСТ сочетают в себе клинические признаки ревматоидного артрита, полимиозита и особенно склеродермы; примерно 10% пациентов с СКВ удовлетворяют критериям СЗСТ.

•  Краткая характеристика АЯА.: отличительным признаком СЗСТ являются высокие титры анти- рибонуклеопротеида у > 95% пациентов в отсутствие анти-Sm и других антител.

АЯА положительны в образцах мазков.

Ревматоидным артрит

•  Повышенный сывороточный IgE не является чувствительным тестом и имеет ограниченное кли­ническое значение, однако экстремальные значения могут быть полезны
•  Очень низкие значения (< 50 мкг/л) исключают присутствие атопических заболеваний, но не чув­ствительность к определенным аллергенам, например, пенициллину или яду перепончато­крылых.
•  При > 900 мкг/л атопическое заболевание возможно, однако необходимы тесты на конкретные (специфичные) аллергены.
• Очень высокие уровни (от 2000 к > 60000 мкг/л) появляются при астме, ассоциированной с тя­желым атопическим дерматитом, при аллергическом бронхопульмональном аспергиллезе, син­дроме Бакли (стафилококковые инфекции с гипер-IgE), системных паразитарных инвазиях, IgE- миеломе, иммунодефиците.
•  Возможно, что у детей младшего возраста это аллергическое заболевание, если не поставлен пред­варительный диагноз.
•  Радиоаллергосорбентным тестом (РАСТ) in vitro измеряют антитела к общему сывороточно­му IgE так же, как и к специфичным аллергенам. Полезен, когда нельзя сделать кожные пробы (например, у детей с риском анафилаксии) или когда кожные пробы ненадежны (например, ге­нерализованный дерматит, дермографизм). Менее чувствителен, чем кожный и бронхиальный провокационные тесты. В значительной мере замещен флуоресцентным ферментным иммуно­анализом.
•  Количество эозинофилов крови > 450/мкл у взрослых и > 750/мкл у детей указывает на аллерги­ческие расстройства. Возникает значительное количество ложно-положительных и ложно­отрицательных результатов.
•  Цитологическое исследование мазков из носа (окраска по Ханселу) выявляет > 5% эозинофилов, >1% базофилов и/или > 50% бокаловидных/эпителиальных клеток, что предполагает наличие аллергических заболеваний дыхательных путей. Отсутствует корреляция с эозинофилией кро­ви. Большое количество нейтрофилов свидетельствует об инфекции. Эозинофилия + нейтрофилия + предполагают хроническую аллергию с наложившейся инфекцией. Встречается значи­тельное количество ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов.