Билиарная атрезия у младенцев — наиболее частая причина необходимости трансплантации печени. Данный прогрессивный идиопатический воспалительный процесс приводит к развитию хронического холестаза и фиброза как внутрипеченочных, так и внепеченочных желчных протоков с последующим развитием бил парного цирроза печени. В целом заболеваемость составляет 1 случай на 15 000 живорожденных новорожденных. Самый высокий уровень заболеваемости определяется на Тайване и во Французской Полинезии (1 случай на 3 000 живорожденных). В настоящее время выделяют два различных фенотипа: эмбриональная, или фетальная форма (встречается реже и сопровождается ранним началом холестаза и некоторыми врожденными аномалиями), и перинатальная, или приобретенная форма, имеющая место в 80% случаев и не сопровождающаяся развитием врожденных аномалий. Предполагается, что у детей с перинатальной или приобретенной формой при рождении аномалии билиарной системы отсутствуют. Однако под влиянием неблагоприятных факторов, действующих в перинатальном периоде, у них развиваются выраженнейшее воспаление и фиброобдитерация. У некоторых младенцев этиологическим фактором является вирусная инфекция, инициирующая повреждение желчного протока с вторичным иммуннозависимым прогрессированием заболевания. В возрасте 45-60 дней крайне важно подтвердить или исключить диагноз билиарной атрезии как причины развития конъюгированной ги-пербилирубинемии. Опыт показывает, что раннее хирургическое вмешательство приводит к лучшим результатам лечения и благоприятному прогнозу.
Генетически обусловленный внутрипеченочный холестаз. Существует несколько форм генетически обусловленного внутрипеченочного холестаза, каждый из которых протекает с различными клиническими признаками, переменной клинической картиной и прогнозом. Некоторые прогрессирующие семейные внутрипеченочные формы опасны потенциальным развитием летального исхода; синдром-ной недостаточности внутрипеченочных желчных протоков (синдром Алажиля), однако, как правило, прогноз благоприятный. Патогенетические механизмы данной группы расстройств в настоящее время определены лишь частично. По всей видимости, методы молекулярной генетики помогут получить большую информацию о патофизиологии данных процессов. Несмотря на то, что каждое из этих состояний по отдельности встречается крайне редко, в совокупности они достаточно распространены.
Синдром Алажиля — синдромное состояние, характеризующееся недостаточностью желчных протоков, что, вероятно, вызвано патологией эмбриогенеза. Данный синдром также известен как артериогепатическая дис-плазия. Это генетическое заболевание передается по аутосомно-доминантному типу наследования с переменной экспрессией гена. Генный дефект связан с частичной де-лецией короткого плеча 20-й хромосомы [20р11-12], где локализуется Jaggedl (JAG1) ген. Основными клиническими особенностями синдрома Алажиля являются гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков (хронический холестаз), сердечно-сосудистые аномалии (периферический стеноз легочной артерии), скелетные аномалии (у большинства больных имеют место аномалии тел позвонков и, прежде всего их расщепление в виде «летящей бабочки»), офтальмологическая патология (задний эмбриотоксон). При осмотре больного обращают на себя внимание характерные особенности строения лицевого черепа (форма лица имеет вид перевернутого треугольника): широкий, выступающий лоб, гипоплазия средней трети лица, глубокопосаженные, широко-расставленные глаза (гипертелоризм), длинный прямой нос с утолщением на кончике, выступающий подбородок. Ушные раковины часто оттопырены. Патология желчных протоков является постоянным признаком синдрома Алажиля, однако у 20-40% младенцев недостаточность желчных протоков может отсутствовать. В связи с этим у пациентов с клиническим диагнозом, не подтвержденным гистологически необходимо выполнить биопсию печени. Долгосрочный прогноз зависит от тяжести и продолжительности холестаза, тяжести сердечно-сосудистых дефектов и статуса печени (в ряде случаев требуется трансплантация печени).
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз представляет собой группу генетических нарушений, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу и характеризующихся прогрессирующим внутрипеченочным холестазом. Преобладающим механизмом развития внутрипеченочного холестаза является каналику-лярный транспорт. В настоящее время выделяют три типа ПСВХ.
- ПСВХ-1 изначально назывался болезнью Байлера. В данном случае уже в раннем возрасте (обычно в течение первых 3 месяцев жизни) развивается конъюгированная гипербилирубинемия. Отмечаются диарея, панкреатит и дефицит жирорастворимых витаминов. Цирроз печени развивается в первое десятилетие жизни. При данной патологии, как правило, на втором десятилетии жизни требуется выполнение трансплантации печени.
- ПСВХ-2 обусловлен патологией транспорта желчных кислот. Клинические проявления аналогичны таковым при ПСВХ-1 в комплексе с признаками панкреатита. Несмотря на имеющийся холестаз, в биохимическом анализе крови уровень гаммаглутамилтранс-пептидазы (у-ГТП) не повышен.
- ПСВХ-3 связан с дефицитом белка множественной лекарственной устойчивости 3 (MDR3), в результате чего изменяется транспорт фосфолипидов в канальца. Клинические проявления схожи с таковыми при ПСВХ-1 и ПСВХ-2. Однако при ПСВХ-3 отмечается повышение уровня у-ГТП.
Нарушения обмена веществ. В неонатальном периоде существует несколько врожденных метаболических нарушений, которые у новорожденных могут привести к развитию гепатоцеллюлярной травмы и клинического синдрома гепатита. Наиболее распространенной патологией обмена веществ, приводящей к развитию холестаза, является дефицит агантитрипсина. Метаболические нарушения, приводящие к молниеносной дисфункции печени, включают галактоземию, тирозинемию и наследственную непереносимость фруктозы. Наследственная непереносимость фруктозы имеет благоприятный прогноз при условии поддерживания специальной диеты.
- а. Галактоземия — наиболее известное нарушение обмена веществ, протекающее с длительной желтухой. По различным оценкам, частота галактоземии составляет 1 случай на 23 000-50 000 живорожденных. Данная патология обусловлена дефицитом фермента галактоза-1-фосфат уридилтрансферазы, в результате чего отмечается накопление галактоза-1-фосфата и других метаболитов, токсичных для печени и других органов и систем. «Золотым» стандартом диагностики является измерение активности уридилтрансферазы в эритроцитах. Клиническая картина при галактоземии в неонатальном периоде вариабельна и неспецифична. Симтомы появляются после кормления ребенка галактозо-содержащими молочными смесями и включают рвоту, жидкий стул, длительную желтуху, раздражительность и отставание в набирании веса. Продолжение приема галактозы приводит к развитию полиорганной токсичности с гепатомегали-ей, прогрессированию дисфункции печени, селезенки, нарушению функции почек и поражению ЦНС. При продолжении кормления младенца галактозо-содержащими молочными смесями в моче выявляют галактозу (Clinitest) и отсутствие глюкозы (глюкозооксидазы). При осмотре глаз может обнаружиться характерная для галактоземии катаракта. Катаракта такого рода при соблюдении диеты и проведения должного лечения регрессирует самостоятельно. Для младенцев с галактозе-мией в неонатальном периоде характерно развитие сепсиса, в частности, вызванного кишечной палочкой и другими грамотрицательными организмами. Причины этой уникальной предрасположенности у новорожденных с дефицитом галактоза-1-фосфатуридилтрансфера-зы остается не ясным. Лечение галактоземии включает немедленное исключение из пищи галактозы (диета). Проявления заболеваний печени обычно при поддержании диеты регрессируют, однако позже, несмотря на диету, могут развиться долгосрочные осложнения со стороны нервной системы.
- б. Тирозинемия. Биохимической основой тирозинемии служит дефект метаболизма тирозина на фоне недостаточности фумарилацетоацетазы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и клинически протекает с гепатоцеллюлярными нарушениями, дисфункцией почечных канальцев и невропатией. Одной из характерных черт тирозинемии является очень высокий уровень а-фетопротеина. У пациентов, выживших в младенчестве, имеет место высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.
- в. Синдром Зеллвегера, или цереброгепаторенальный синдром, представляет собой пероксисомальное нарушение, характеризующееся отсутствием пероксисом и спадоммитохондрий. Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинические проявления в неонатальном периоде представлены холестазом, гепатомегалией, выраженной гипотонией и внешним дисморфозом. Диагноз подтверждается наличием в сыворотке крови аномальных уровней жирных кислот с очень длинной цепью.
Большинство детей умирают в течение 1-го года. У выживших выражена задержка умственного развития и судороги. - г. Дефицит oti-антитрипсина — наиболее распространенная причина развития гепатитного синдрома новорожденных. Данная патология в Северной Америке и Европе встречается с частотой от 1 на 1600 до 1 на 2000 живорожденных. Дефицит ai-антитрипсина приводит к повышенному накоплению протеолитических энзимов и последующему повреждению тканей. Клинический диагноз ставится на основании документально подтвержденной низкой концентрации cti-антитрипсина в сыворотке крови и выявлении фенотипического варианта заболевания на основании различий в изоэлектрическои точке (Pi), нормальной М и наиболее дефицитной Z. Существует несколько фенотипов, однако, вероятно, что именно гомозиготы Pi (ингибитор протеазы) ZZ связаны с развитием заболеваний печени у новорожденных и эмфиземы у взрослых. Несмотря на одну и ту же мутацию, только у 10-15% новорожденных заболевание протекает с клиническими проявлениями. Лечение в основном включает проведение поддерживающей терапии, а при необходимости при прогрессирующем циррозе печени —трансплантацию печени. Прогноз связан с тяжестью заболевания печени новорожденных. У 50% детей до возраста 10 лет наступает стойкая ремиссия, у 5-10% требуется трансплантация печени, а у 20-30% пациентов заболевание приводит к развитию резидуального цирроза печени, в конечном счете требующего выполнения трансплантации печени.
Инфекции
а. Врожденные инфекции (TORCH, токсоплазмоз, другие инфекции, краснуха, цитомегаловирус и вирус простого герпеса). Врожденные инфекции имеют широкий спектр проявлений, но, как правило, протекают бессимптомно.
Клинически наиболее часто врожденные инфекции проявляются гепатоспленомегалией, желтухой, петехиальной сыпью и внутриутробным ограничением роста. Возможно развитие дисфункции печени вирусной этиологии, но наиболее распространена инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. Вертикальная трансмиссия вирусов гепатита (В и С) обычно протекает бессимптом
но. Может иметь место клинический гепатит, в том числе с печеночной недостаточностью.
б. Бактериальная инфекция. Холестатическая желтуха преимущественно ассоциирована с контаминацией грамотрицательными бактериями (в частности, кишечной палочкой). Последние исследования указывают на развитие эндотоксинемии с последующим выбросом цитокинов при инфекциях, что и является основными факторами развития холестаза при сепсисе. Непропорцио
нальное соотношение уровня билирубина в сыворотке крови по сравнению с уровнем сывороточной щелочной
фосфатазы и сывороточных аминотрансфераз является предиктором основных инфекций. Сепсис-ассоциированный холестаз является частью дифференциальной диагностики начальной стадии или прогрессирования желтухи у госпитализированных младенцев.
Полное парентеральное питание, вызывающее развитие холестаза. Частота развития и тяжесть холестаза частично зависят от степени недоношенности. Холестаз развивается у >50% младенцев с массой тела < 1000 гр и доношенных новорожденных после длительного переедания.
У младенцев с кишечной недостаточностью, требующих проведения ППП, в 40-60% случаев развивается холестаз. Патогенез по сей день неизвестен, но этиология считается многофакторной и непосредственно связанной с недоношенностью, низкой массой тела при рождении, эпизодом сепсиса и продолжительностью проведения ППП. Наиболее важным сопутствующим этиологическим фактором является отсутствие энтерального питания, приводящее к снижению секреции кишечных гормонов и снижению потока желчи и билиарному стазу. Даже незначительное энте-ральное питание (непрерывное или болюсное) может предотвратить прогрессирование заболеваний печени, связанных с ППП. Возобновление нормального энтерального кормления позволяет достичь регрессии холестаза за 1-3 месяца, с остаточными минимальными проявлениями или отсутствием явлений остаточного фиброза и сохранением нормальной функции печени. При прекращении ППП до развития серьезных повреждений печени осложнения со стороны печени потенциально обратимы.
Синдром холестаза. Синдром холестаза — термин, традиционно используемый для характеристики конъюгированнои гипербилирубинемии, развившейся в результате тяжелой желтухи, связанной с гемолизом на фоне несовместимости по системе АВО и резус-фактору. Этиология многофакторна. Внутрипеченочный холестаз диагностируется при биопсии печени, а холестаз, вероятно, связан с прямым гепатоцеллюлярным повреждением, возникающим на фоне неконъю-гированной гипербилирубинемии. Прогноз, как правило, благоприятный. VI. Диагностика. Для достижения эффективности и оперативности диагностика холестаза должна быть всеобъемлющей и индивидуализированной.