Гипербилирубинемия непрямая (неконъюгированная)

 Механизмы, предрасполагающие к развитию гипербили­рубинемии новорожденных

• а.   Увеличение синтеза билирубина на фоне массивного уве­личения концентрации красных кровяных клеток (эрит­роцитов), увеличения уровня гемоглобина в два-три раза (в результате короткого времени жизни эритроцитов у но­ворожденных) и увеличения деградации эритроцитов в костном мозге до их поступления в кровоток.
• б.   Снижение связывания и транспорта. Снижение погло­щения билирубина из плазмы печенью на фоне сниже­ния плазменного альбумина и уровня связывающего би­лирубин белка — лигандина.
• в.   Нарушение конъюгации и экскреции. Связано со сни­жением функции трансферазы (уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы [UDPGT]) в печени новорожденных, что приводит к снижению моно- и диглюкуронидных конъюгатов билирубина, которые выделяются с желчью.
• г. Усиление энтерогепатической циркуляции. Билирубин относится к неустойчивым субстратам и гидролизуется кишечным ферментом р-глюкуронидазой в его неконъюгированную форму, которая легко всасывается через слизистую оболочку кишечника. Стерильность слизис­той оболочки кишечника препятствует формированию легко экскретируемых продуктов — уробилина и стеркобилина.

а.   Гемолитическая болезнь приводит к разрушению эрит­роцитов и является наиболее распространенной причи­ной развития патологической гипербилирубинемии (в пе­риод новорожденности). Процесс начинается уже в эмб­риональном периоде жизни или сразу после рождения (в зависимости от этиологии).

б.  Несовместимость по группе крови и Rh-несовместимость

Rh (D) несовместимость, а также несовместимость подругим антигенам в системе Rh-групп крови (С, С, Е, Е, СС, и Се) может привести к развитию иммунно-индуцированной гемолитической болезни. Аллоиммунизация происходит в случае, когда через плаценту в кровоток Rh (В)-отрицательной матери поступает лишь 0,1 мл эритроцитов от Rh (Б)-положительного плода. Перво­начальный ответ в материнском кровотоке характе­ризуется синтезом иммуноглобулинов (Ig) класса М, не проникающих через плаценту, а затем образовани­ем Ig класса G, которые при последующих беремен­ностях проникают через плаценту и вызывают раз­витие гемолитического процесса; последний может начаться уже во внутриутробном периоде. Тяжелая форма данного процесса приводит к развитию феталь-ного эритробластоза с водянкой плода (см. гл. 115).

• Несовместимость по системе АВО происходит у 3% новорожденных. Антигены, присутствующие на по­верхности эритроцитов, реагируют с антителами, на­ходящимися в плазме иногрупной крови, в результате чего возникает АВО-несовместимость с сенсибилиза­цией. Гемолитическая болезнь, связанная с группами крови, как правило, развивается у новорожденных с группой крови А или В, рожденных от матерей с О группой крови. Риск развития АВО гемолитичес­кой болезни достигает 88% у новорожденных с той же группой крови, что у их братьев и сестер, рожден­ных от предыдущей беременности их общей матери. АВО-несовместимость несколько уменьшает резус-сен­сибилизацию, так как АВО-несовместимые эритроци­ты плода быстро уничтожаются в материнском крово­токе, тем самым снижая возможность Rh-антигена провоцировать иммунный ответ
• Недостаточность ферментов эритроцитов
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) наиболее часто встречается у миллионов людей. Основ­ной функцией Г6ФД является предотвращение окисли­тельного повреждения клеток. Ген Г6ФД локализует­ся на Х-хромосоме. Распространенность гипербили-рубинемии у данной группы людей вдвое больше, чем у населения в целом. При этом дефектный ген несут мужчины и гомозиготные женщины. Больше данная патология распространена в странах Африки, Ближ­него Востока, Южной Европы и Азии, но доступная в настоящее время миграция и смешанные браки пре­вратили дефицит Г6ФД в более глобальную проблему. Дефицит данного фермента входит в 10 самых важ­ных факторов, способствующих развитию негемоли­тической неонатальной желтухи.
• Дефицит пируваткиназы наследуется по аутосомно-рецессивному типу и наиболее распространен в северных европейских районах. Клинически в период новорожденности такая патология проявляется желтухой, ане­мией и ретикулоцитозом. Данных о развитии ядерной
  желтухи не поступало. Подобное состояние должно быть исключено у новорожденных с несфероцитарной анемией путем выполнения прямого антиглобулинового теста (ПАТ), отрицательного при гемолитичес­кой анемии.

Гемоглобинопатия — группа наследственных заболева­ний, обусловленных присутствием в эритроцитах де­фектных глобинов. Возникает при синтезе аномальнодлинных цепей гемоглобина. В перинатальном периоде клиническая картина обусловлена проявлениями со стороны дефектных а- и р-цепей. В период новорожденности у пациентов с делецией трех генов а-глобина
(гемоглобин Н) часто наблюдается гипохромная гемоли­тическая анемия и высок риск развития тяжелой гипербилирубинемии.

Инфекция, в том числе сепсис, как причина развития гипербилирубинемии характеризуется увеличением концентрации билирубина путем выраженного гемолиза. Это способствует нарушению процесса конъюгации, что приводит к снижению экскреции билирубина. По раз­личным данным, при инфекции мочевых путей зачас­тую разивается как ранняя, так и поздняя желтуха. е.   Увеличение эритроцитарной нагрузки

• Секвестрации крови. Экстравезикулярное накопление крови из-за распада эритроцитов может привести к увеличению уровня билирубина. При катаболизме 1 г гемоглобина продуцируется 35 мг билирубина. Травма­тичные роды также могут привести к очевидным и оккультным кровотечениям и кровоизлияниям, та­ким как синяки, кефалогематомы и внутричерепное кровоизлияние, приводящие к развитию умеренной или тяжелой гипербилирубинемии.
• Полицитемия характеризуется увеличением числа эритроцитов, уровня гемоглобина и общего объема эритроцитов. При полицитемии отмечается наруше­ние процессов конъюгации и экскреции билирубина, что делает данную патологию известным фактором риска развития гипербилирубинемии.
• Дети, рожденные у матерей, больных сахарным диа­бетом. У данной категории пациентов отмечается вы­сокий уровень эритропоэтина, что вызывает неэффек­тивный эритропоэз и полицитемию, в дальнейшем способствующих развитию гипербилирубинемии.

2. Нарушения клиренса билирубина

а.   Синдром Криглера—Найяра (СКН) тип I встречается ред­ко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При синдроме Криглера-Найяра почти полностью отсутствует функция печеночной уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT). Уровень ОСБ составляет > 20 мг/дл. Диаг­ноз СКН устанавливается путем исследования активности UGT или измерения ментолглюкуронида в моче после перорального введения ментола. Лечение включает об­менное переливание крови вскоре после рождения, а затем ежедневное проведение фототерапии в течение 12—24 ч и в дальнейшем трансплантации печени. Введение тинпротопофририна позволяет временно снизить уровень билирубина и сократить потребность в ежедневном про­ведении фототерапии. Пероральное введение кальция усиливает положительный эффект фототерапии. При терапии фенобарбиталом уровень ОСБ изменяется.

б.   Синдром Криглера—Найяра тип II, также известный как болезнь Ариаса, встречается чаще чем CKH-I . СКН-П наследу­ется ПО аутосомно-рецессивному и доминантному типу. Патология названа мутацией пары оснований, что при­водит К снижению, но не полному отсутствию активнос­ти фермента. Уровень ОСВ редко превышает 20 мг/дл и снижаются при введении фенобарбитала. Окончательный клинический диагноз устанавливается на основании выявления генетических дефектов.

В рутинной клинической практике дифференциаль­ный диагноз CKH-I и СКН-П проводится с помощью тес­та о фенобарбиталом. При синдроме Криглера-Найяра II типа после приема фенобарбитала уровень билируби­на сыворотки крови снижается, а при синдроме Кригле­ра-Найяра I типа - нет. При CKH-I желчь полностью лишена конъюгированного билирубина. При этом при (выявляются моиоконъюгаты билирубина и при лечении фенобарбиталом выявляются диконъюгаты.

в.  Синдром Жильбера характеризуется пожизненным уме­ренным повышением уровня неконъюгированного би­лирубина при отсутствии гемолиза и заболеваний пече­ни. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному и рецессивному типу. Синдром Жильбера вызван генети­чески обусловленным дефицитом фермента глюкуронилтрансферазы, которой при данном заболевании на 30% ниже нормального уровня. С помощью данного фермен­та в печеночных клетках из непрямого билирубина обра­зуется прямой. Синдром чаще всего диагностируется в юношеском возрасте, однако проведенные исследования показали, что у новорожденных с наличием генетичес­
кого маркера синдрома Жильбера отмечается более быст­рое прогресоирование и продолжительность желтухи.
Важно помнить, что синдром Жильбера у взрослых про­текает без каких-либо последствий, но в неонатальном периоде крайне высок риск развития тяжелой гипербилирубинемии и энцефалопатии.

г.  Синдром Люсе—Дрисколл, также известный как транзиторная семейная неонатальная гипербилирубинемия. При данной патологии концентрация ОСБ обыч­но £ 20 мг/дл. В сыворотке новорожденных и их мате­рей при проведении исследования Invitroвыявляют
высокие концентрации недифференцированного ингибитора ШТ.

3.  Метаболические и эндокринные нарушения

а. Галактоземия. Желтуха может протекать о различными клиническими проявлениями. Однако у детей с выраженной гипербилирубинемией, развившейся на фоне галактоземии, как правило, имеют место плохой аппетит, рвота и вялость. Гипербилирубинемия в течение первой недели жизни почти всегда имеет характер неконъюги-рованной. Затем в течение второй недели жизни желту­ха носит конъюгированный характер, что отражает прогрессирование заболеваний печени гипотиреоз. Длительная желтуха диагностируется у 10 /о новорожденных с гипотиреозом и связана с недоста­точной активностью UGT. Для новорожденных с врож­денным гипотиреозом характерно раннее развитие гипербилирубинемии. Лечение включает проведение за­местительной терапии гормонами щитовидной железы. В таком случае отмечается снижение уровня гипербилирубинемии.

4.  Увеличение энтерогепатической циркуляции

• а.   Патология, вызывающая развитие обтурации просвета желудочно-кишечного тракта (например, стеноз при­вратника, атрезия двенадцатиперстной кишки, кольце­видная поджелудочная железа) или снижение перис­тальтики желудочно-кишечного тракта, может привести к развитию желтухи на фоне усиления шунтирования билирубина. Кровь, проглоченная новорожденным во время родов, и снижение потребления калорий также являются факторами риска.
• б.  Желтуха, связанная с грудным вскармливанием

Желтуха, связанная с грудным вскармливанием, в основном развивается на фоне отсутствия у матери практики грудного вскармливания и неудовлетвори­тельного энтерального питания, что приводит к отно­сительному голоду и задержке прохождения мекония на фоне повышенной энтерогепатической циркуля­ции билирубина.

•  Желтуха, связанная с кормлением грудным моло­ком. Усилению кишечной абсорбции билирубина спо­собствует фермент р-глюкуронидаза, что обусловли­вает повышенный риск развития желтухи при груд­ном вскармливании.

5. Вещества, снижающие связывание билирубина с альбуми­ном. Некоторые препараты влияют на конъюгацию билиру­бина с альбумином и увеличивают объем свободного не-конъюгированного билирубина, способного преодолевать гематоэнцефалический барьер. Подобным выраженным эф­фектом обладают аспирин и сульфаниламиды. Хлоралгидрат конкурирует за печеночную глюкуронидацию с билиру­бином и таким образом увеличивает сывороточную концен­трацию неконъюгированного билирубина. Схожее действие наблюдается у новорожденных при использовании в лече­нии пенициллина и гентамицина.

Факторы риска. Сепсис, ацидоз, вялость, асфиксия, нестабиль­ность температуры, дефицит Г6ФД, гемолитическая болезнь (АВО или дефицит Г6ФД), пограничная недоношенность (35-38 не­дель), исключительно грудное вскармливание, этническая при­надлежность (Восточная Азия), кефалогематома, выраженные кровоподтеки, мужской пол, новорожденные американских ин­дейцев, наличие сахарного диабета у матери, наличие в семейном анамнезе желтухи новорожденных, введение во время родов окси-тоцина.