Терапевтический лекарственный мониторинг и эффекты лекарств

Показания к терапевтическому лекарственному мониторингу

Indications for Therapeutic Drug Monitoring

Симптомы или признаки токсичности.

Отсутствие терапевтического эффекта.

Подозрение на нарушение режима терапии.

У препарата ограниченный терапевтический диапазон.

Определение или подтверждение оптимального режима дозирования.

Подтверждение причины органной интоксикации (например, анормальные функциональные тесты печени и почек).

Другие заболевания или состояния, влияющие на утилизацию лекарственного средства. Подозрение на лекарственное взаимодействие, изменяющее ожидаемую или ранее достигнутую концентрацию.

Лекарства, дающие многочисленные вариации утилизации или метаболизма у разных пациентов. Необходимость в судебно-медицинской верификации лечения, вызвавшего смерть или повреждения (наример, суицид, убийство, расследование происшествия), выявление употребления запрещенных препаратов (например, стероидов атлетами, наркотиков).

Дифференциальная диагностика комы.

Критерии терапевтического лекарственного мониторинга

Criteria for Therapeutic Drug Monitoring

Доступная методика должна быть специфичной и надежной.

Концентрация в крови должна коррелировать с терапевтическими и токсическими эффектами. Терапевтическое окно — это разница между дозами: минимальной токсичной и минимальной эффективной.

Корреляция концентрации в крови с дозой ненадежна.

Клинический эффект препарата определяется трудно.

Препараты, для которых может быть полезен лекарственный мониторинг

Drugs for Which Drug Monitoring May Be Useful

Антиэпилептические средства (например, фенобарбитал, фенитоин). Теофиллин.

Антибиотики (аминогликозиды [гентамицин, тобрамицин, амикацин], хлорамфеникол, ванкоми- цин, флуцитозин [5-флуороцитозин]).

Антипсихотические средства.

Седативные препараты.

Циклические антидепрессанты.

Литий.

Сердечные гликозиды, антиаритмики, антиангинальные, антигипертензивные средства. Антинеопластические препараты.

Иммуносупрессивные препараты.

Противовоспалительные средства (например, НПВС, стероиды).

Гематологические средства (например, эритропоэтин, железо, фолаты, В12).

Общее парентеральное питание.

В настоящее время 4 препарата (дигоксин, фенитоин, фенобарбитал, теофиллин) обусловливают примерно 50% лекарственного мониторинга.

Каннабиоиды, другие наркотики.

Препараты, улучшающие спортивную подготовку (например, андрогенные анаболические стероиды, эритропоэтин).

Антигипертензивные средства (апрезолин [гидралазина гидрохлорид])

Antihypertensive Drugs (Apresoline [Hydralazine Hydrochloride])

Корреляция концентрации в плазме с клиническим эффектом мала.

Анемия и панцитопения развиваются редко.

Длительное использование вызывает синдром, напоминающий СКВ.

Дигитоксин

Digitoxin

Для лечения застойной сердечной недостаточности, мерцательной аритмии и трепетания.

Кровь берут перед приемом следующей дозы или спустя > 6 часов после приема последней дозы.

Терапевтический диапазон: 9-25 нг/мл.

Токсичность возникает при концентрации > 30 нг/мл.

Дигоксин

Digoxin

Для лечения сердечной недостаточности, мерцательной аритмии и трепетания.

Кровь берут спустя 6-8 часов (или 8-24 часа) после приема последней оральной дозы по достижении стабильной концентрации в течение 1-2 недель.

Терапевтический диапазон: 0,5-2,0 нг/мл.

Токсический диапазон: > 2,5 нг/мл, но в 10% случаев токсичность возникает уже при < 2 нг/мл

Педиатрическая токсическая концентрация может быть выше. Терапевтический индекс очень низкии (маленькая разница между терапевтической и токсической концентрацией в крови). Однако примерно в 10% случаев сывороточная концентрация от 2 до 4 нг/мл не дает признаков токсичности. При дозе 0,25 мг/день средняя сывороточная концентрация составляет 1,2 ± 0,4 нг/мл; при дозе 0,5 мг/день — 1,5 ± 0,4 нг/мл; при дозе 0,1 мг/день — 17 ± 6 нг/мл. Доза листа дигиталиса 0,1 г/день дает такую же концентрацию в сыворотке, что и 0,1 мг/день кристаллического дигитоксина. ЭКГ-признаки токсичности наблюдаются у 1/3-2/3 пациентов без видимых признаков и симптомов.

Токсичность может возникать и при более низких уровнях концентрации в присутствии гипока- лиемии, гиперкальциемии, гипомагниемии, гипоксии и хронической сердечной недостаточности.

Некоторые препараты могут обусловливать повышение концентрации дигоксина в крови: хинидин, верапамил, амиодарон, индометацин, циклоспорин А.

Ложно-низкие результаты могут наблюдаться при приеме спиронолактона.

Амиодарон (кордарон)/дезетиламиодарон

Amiodarone (Cordarone)/Desethylamiodarone

Для лечения наджелудочковой и некоторых желудочковых аритмий.

Терапевтический диапазон: 1,5-2,5 мг/л.

Токсическая концентрация: > 3,5 мг/л.

Влияет на результаты других лабораторных тестов

Характерны анормальные значения ТТГ и Т4, поэтому их измеряют во время терапии.
Изменения лабораторных результатов вследствие легочного фиброза, который развивается у > 2% пациентов.

Взаимодействие лекарств может повышать концентрацию дигоксина, дилтиазема, фенитоина, про-

каинамида, хинидина в плазме.

Концентрация может повышаться при тяжелых заболеваниях печени (амиодарон) или снижении

функции почек (дезетиламиодарон).

Флекаинид (тамбокор)

Flecainide (Tambocor)

Для лечения желудочковых аритмий.

Терапевтический диапазон: остаточная концентрация в плазме 0,2-1,0 мг/л.

Токсическая концентрация: > 1,0 мг/л.

Яидокаин (ксилокаин)

Lidocaine (Xylocaine)

Для профилактики или лечения желудочковых аритмий.

Кровь берут спустя 12 часов после начала терапии.

Указания для мониторинга

Повторять каждые 12 часов, если клиренс лекарства нарушен при болезни печени, сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.
Подозрение на токсичность.
Развитие желудочковых аритмий, несмотря на лечение.

Терапевтический диапазон: 1,4—6 мг/л.

Токсическая концентрация: 6-8 мг/л.

Концентрация может быть ложно-низкой, если кровь собирали в резиновую трубку, закрывающуюся пробкой.

Для лечения пароксизмальных расстройств.

Карбамазепин (тегретол)

Carbamazepine (Tegretol)

Терапевтический диапазон: 4-12 мг/л.

Токсическая концентрация: > 12 мг/л.

Фенобарбитал (люминал)

Phenobarbital (Luminal)

Препарат седативно-гипнотический длительного действия.

Кровь берут перед приемом орально следующей дозы препарата по достижении стабильной концентрации (11-25 дней у взрослых; 8-15 дней у детей).

Терапевтический диапазон: 10-40 мг/л для взрослых; 15-30 мг/л для детей.

Токсическая концентрация: > 40 мг/л.

Мониторинг показан для плохо контролируемых пациентов с симптомами токсикантов, а также спустя 2-3 недели после смены дозировки или препарата (например, примидон или мефобарби- тал, которые метаболизируются до фенобарбитала).

Вальпроевая кислота может обусловить повышение концентрации фенобарбитала в сыворотке.

Фенитоин (дилантин)

Phenytoin (Dilantin)

Мониторинг терапевтической оральной поддержки при пароксизмальных расстройствах.

Пациент должен получать постоянную дозу хотя бы одну неделю; кровь берут перед приемом следующей дозы. Образец берут спустя 1 неделю после начала лечения и повторно на 3-5-й неделе. После в/в назначения кровь берут спустя 2-4 часа после приема нагрузочной дозы.

Терапевтический мониторинг лекарств (TMJI) показан в случаях:

меняются лечение или дозы (необходима одна неделя для достижения стабильной концентрации);
плохо контролируемые судороги;
развиваются симптомы токсикации;
у пациентов 10-13 лет мониторинг каждые 3-4 месяца до достижения стабильных концентраций.

Терапевтический диапазон: 10-20 мг/л (общая); 1-2 мг/л (свободная).

Токсическая концентрация: общая > 20 мг/л; свободная ^ 2,0 мг/л.

Возможно повышение при уремии: измерения разными методами (например, иммуноанализ), кроме ВЭЖХ.

Терапевтический или токсический эффект может развиваться и при более низких концентрациях в присутствии сниженного уровня сывороточного альбумина, повышенного — билирубина, повышенного — мочевины.

Препараты, способные повышать концентрацию фенитоина в крови: изониазид, фенилбутазон, бис- гид роксикумарин, диазепам и хлорпромазин.

Некоторые препараты, которые могут снижать концентрацию фентоина в крови: этанол, вальпрое- вая кислота, карбамазепин.

Влияние на другие лабораторные тесты: снижает уровень свободного тестостерона сыворотки и повышает уровень общего тестостерона.

Не изменяется при диализе.

Осложнения

Может развиться мегалобластическая анемия; она полностью отвечает на терапию фолиевой кислотой (при этом терапия дилантином продолжается), но не всегда отвечает на витамин В12. Это наиболее характерное гематологическое осложнение.

Реже могут развиваться панцитопения, тромбоцитопения или лейкопения, включающая агрануло- цитоз.

Возможны лабораторные признаки гепатита.

Возможны лабораторные признаки злокачественных лимфом.

Возможны лабораторные признаки инфекционного мононуклеоза, но гетерофильная агглютинация при этом не повышена.

Повышено поглощение ТЗ, но RAIU-тест, сывороточный холестерол и прочие в норме (из-за конкуренции за связывающие участки тироксинсвязывающего глобулина).

Терапия дилантином может индуцировать развитие волчаночноподобного синдрома.

Одни из последних антиконвульсантов: топирамат, ламотриджин (ламиктал), габапентин (нейронтин) и фелбамат. Их используют в отсутствие адекватного ответа на лечение другими антиконвульсантами.

Мексилетин (мекситил)

Mexiletme (Mexitil)

Для лечения многих видов сердечных аритмий (например, желудочковых).

Терапевтический диапазон: плазменная остаточная концентрация 0,5-2,0 мг/л.
Токсическая концентрация: >2,0 мг/л.

Препараты, способные снизить концентрацию мексилетина в плазме: фенобарбитал, фенитоин, рифампин.

Прокаинамид (пронестил)

Procainamide (Pronestyl)

Для лечения желудочковых и наджелудочковых аритмий.

Измеряют вместе с его активным метаболитом N-ацетилпрокаинамидом (NAPA).

Терапевтический диапазон: прокаинамид 4-10 мг/л; NAPA < 30 мг/л; оба < 30 мг/л.

Токсическая концентрация: прокаинамид 10—12 мг/л, NAPA > 30 мг/л.

Может обусловить развитие лекарственно-индуцированной волчанки с появлением антигистоновых антител в 95% случаев, их появление может предшествовать клинической манифестации.

Всем, пациентам, получающим прокаинамид, назначают серологические тесты на СКВ.

Хинидин

Quinidine

Для лечения желудочковых и наджелудочковых аритмий.

Терапевтический диапазон: 2,0-5,0 мг/л.

Токсическая концентрация: > 6,0 мг/л.

Токаинид (тонокард)

Tocainide (Tonocard)

Для длительного лечения лидокаинчувствительных аритмий.

Терапевтический диапазон: концентрация в плазме 5-12 мг/л.

Токсическая концентрация: > 15 мг/л (пик).

Влияние других лабораторных тестов

АЯА-антитела или синдром волчанки редки (в противоположность прокаинамиду).
Редко агранулоцитоз.
Гепатит.

Дилтиазем

Diltiazem

Блокатор кальциевых каналов, применяемый для лечения стенокардии и гипертензии. Терапевтический диапазон: концентрация в плазме 40-200 нг/мл.

Эффекты дилтиазема на результаты других лабораторных тестов: повышение времени кровотечения из-за возникающей дисфункции тромбоцитов.

Нифедипин

Nifedipine

Блокатор кальциевых каналов, применяемый для лечения стенокардии и гипертензии. Терапевтический диапазон: концентрация в сыворотке 25-100 нг/мл.

Влияние на результаты других лабораторных тестов: снижение толерантности к глюкозе у здоровых лиц и пациентов с диабетом.

Концентрация некоторых препаратов может повышаться при использовании нифедипина (например, дигоксин).

Верапамил (калан) или норверапамил

Verapamil (Calan) or Norverapamil

Блокатор кальциевых каналов, применяемый для лечения наджелудочковых дисритмий, стенокардии, гипертензии.

Терапевтический диапазон: сывороточная концентрация 50-200 нг/мл (пик).

Токсическая концентрация: > 400 нг/мл (пик).

Препараты, концентрации которых могут повышаться при использовании верапамил а: карбамазе- пин, дигоксин.

Рифампин может снижать концентрацию верапамила в сыворотке.

НПС включают

Салицилаты (аспирин, дифлунизал) и ацетаминофен (тайленол) являются анальгетиками и антипиретиками. Аспирин также является антикоагулянтом.
Ацетаминофен не считают эффективным противовоспалительным препаратом.
Пропионовая кислота (ибупрофен [мотрин], диклофенак, напроксен [напросин], оксикамы, пи- роксикам).
Индолацетиловая кислота (индометацин, сулиндак).

Кроме салицилатов, сывороточные концентрации других НПВС не коррелируют с их эффектами, терапевтический диапазон не выяснен окончательно, а рутинный лекарственный мониторинг клинически бесполезен.

Причины необходимости терапевтического мониторинга салицилатов

Ненадежность клинических симптомов (например, шум в ушах) в качестве показателей токсичности.
Противовоспалительные узкой направленности:

терапевтический диапазон: 150-300 мг/л;

токсическая концентрация: > 300 мг/л.

Интраиндивидуальные изменения до 300%.
Лекарственное взаимодействие может выраженно снижать сывороточные концентрации салицилатов (например, антациды, АКТГ, преднизон).
После 4 недель терапии сывороточные концентрации салицилатов снижаются до 80% концентрации на 1-й неделе.

Отравление ацетаминофеном (тайленолом)

Acetaminophen Poisoning (Tylenol)

Уровни в крови

Терапевтический диапазон: 10-30 мг/л.
Токсическая концентрация: > 200 мг/л.
200 мг/л спустя 4 часа после приема или > 50 мг/л к 12-му часу — указание на тяжелое повреждение печени и начало приема ацетилцистеина.
< 150 мг/л к 4-му часу или < 30 мг/л к 12-му часу — указание на то, что повреждения печени нет.
Токсичность дозозависима, но увеличивается при голодании и приеме других препаратов и веществ, особенно алкоголя.
токсичном поражении печени нельзя говорить по уровню в крови ранее чем спустя 4 часа.после приема препарата.
Точное время приема определить очень трудно.

У пациентов, принимающих другие препараты или с сопутствующим циррозом, токсичное поражение печени может развиться при различных уровнях препарата в крови.

Токсичность менее характерна для детей младше 5 лет; изменения функциональных печеночных тестов могут быть умеренными при токсичном уровне препарата в сыворотке.

Гепатотоксичность

В первые 12—24 часа повышенные АЛТ и АСТ наличествуют примерно у 50% пациентов, и сывороточные уровни препарата — главный путеводитель в терапии; это единственная стадия, на которой лечение может предотвратить повреждение печени.

В следующие 24-48 часов АСТ, АЛТ, сывороточный билирубин и протромбиновое время превышают норму. Уровни АСТ и АЛТ очень высокие (обычно > 4000 Ед/л, часто > 10000 Ед/л). Соотношение АСТ/АЛТ < 2 примерно в 90% случаев.

На 3-4-й день анормальность функциональных печеночных тестов достигает пика; возможна гипогликемия, вторичная почечная недостаточность.

Поиск